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商品參數(shù)： |
| 拼音碼： |
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pbxljn |
| 規(guī)格： |
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100mg*21粒 |
| 劑型： |
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膠囊 |
| 生產(chǎn)廠家： |
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德國 |
| 單位： |
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瓶 |
| 批準(zhǔn)文號： |
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注冊證號 H20180042 |
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商品描述： |
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哌柏西利膠囊
【產(chǎn)品名稱】哌柏西利膠囊
【商品名/商標(biāo)】愛博新
【規(guī)格】100mg*21粒
【主要成份】本品主要成份為哌柏西利其化學(xué)名稱為：6-乙�；�-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；輔料名稱：微晶纖維素、單水乳糖、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂。
【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至黃色粉末。
【功能主治/適應(yīng)癥】適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。
【用法用量】應(yīng)由具抗癌藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生開始并監(jiān)督本品治療。推薦劑量：哌柏西利的推薦劑量為125mg，每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個治療周期。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進行，除非患者不再有臨床獲益或出現(xiàn)不可接受的毒性。當(dāng)與來曲唑聯(lián)用時，來曲唑的推薦劑量為2.5mg，口服，每天一次，在整個28天治療周期連續(xù)服藥。具體請參見來曲唑批準(zhǔn)的說明書。給藥方法：口服。應(yīng)與食物同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服（見【藥物相互作用】）。哌柏西利膠囊(愛博新)應(yīng)整粒吞服（吞服前不得咀嚼、壓碎或打開膠囊）。如果膠囊出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，則不得服用。應(yīng)鼓勵患者在每天大約相同的時間服藥。如果患者嘔吐或者漏服，當(dāng)天不得補服。應(yīng)照常進行下次服藥。劑量調(diào)整：建議根據(jù)個體安全性和耐受性調(diào)整哌柏西利的劑量。出現(xiàn)某些不良反應(yīng)時可能需要暫時中斷/延遲給藥和/或減低劑量，或永久停藥來進行控制，請參照表1、2和3中提供的方案進行劑量調(diào)整。
【不良反應(yīng)】本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項臨床試驗的條件各不相同，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。安全性特征概要：哌柏西利的總體安全性特征評估來自在HR陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機研究中接受哌柏西利與內(nèi)分泌療法聯(lián)合治療（527例與來曲唑聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用）的872例患者的合并數(shù)據(jù)[包括研究PALOMA-1（A5481003），研究PALOMA-2（A5481008），研究PALOMA-3（A5481023）]。臨床研究中，接受哌柏西利治療的患者報告的最常見（≥20%）的任何級別的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、感染、白細(xì)胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、脫發(fā)和腹瀉。哌柏西利的最常見（≥2%）的≥3級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、疲乏和感染。在研究PALOMA-2中評估了哌柏西利（125 mg/天）聯(lián)合來曲唑（2.5 mg/天）治療對照安慰劑聯(lián)合來曲唑治療的安全性。哌柏西利聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時間為19.8個月，而安慰劑聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時間為13.8個月。在接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者中，有36%的患者因任何級別的不良反應(yīng)而減量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者以及13/222（5.9%）例接受安慰劑聯(lián)合來曲唑治療的患者發(fā)生了與不良反應(yīng)相關(guān)的永久停藥。導(dǎo)致接受哌柏西利膠囊(愛博新)聯(lián)合來曲唑治療的患者永久停藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（1.1%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（0.7%）。不良反應(yīng)列表：按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100-<1/10）和偶見（≥1/1000-<1/100）。下表報告了3項隨機研究[研究PALOMA-1（A5481003），研究PALOMA-2（A5481008），研究PALOMA-3（A5481023）]的合并數(shù)據(jù)集中的不良反應(yīng)。合并數(shù)據(jù)集中哌柏西利治療的中位持續(xù)時間為12.7個月。
【注意事項】絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性：鑒于芳香化酶抑制劑的作用機制，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時，必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（Luteinizing Hormone Releasing Hormone，LHRH）激動劑抑制卵巢功能。哌柏西利膠囊(愛博新)聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的研究中，僅與LHRH激動劑聯(lián)合用藥。危重內(nèi)臟疾�。ㄞD(zhuǎn)移）：尚未在危重的有內(nèi)臟疾病（轉(zhuǎn)移）患者中研究哌柏西利的療效和安全性。血液學(xué)毒性：中性粒細(xì)胞減少癥是臨床研究中最常報告的不良反應(yīng)，臨床研究中大約有2%的接受哌柏西利治療的患者曾報告過發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，并報告了1例中性粒細(xì)胞減少性敗血癥引起的死亡。應(yīng)在哌柏西利治療開始前、每個周期開始時、前2個周期的第15天以及出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。對于出現(xiàn)3或4級中性粒細(xì)胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開始治療周期，并進行密切監(jiān)測。醫(yī)生應(yīng)告知患者立即報告任何發(fā)熱事件。感染：因為哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出現(xiàn)感染。多項隨機研究報道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對照組患者。分別有4.5%和0.7%的接受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級和4級感染。應(yīng)監(jiān)測患者的感染體征和癥狀并且適當(dāng)時應(yīng)給予治療�；颊咴诔霈F(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時立即報告，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無力或出血和/或瘀傷傾向加重。肝損傷：中度或重度肝損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征。腎損傷：中度或重度腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征。與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療：強效CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致毒性增加。柏西利治療期間應(yīng)避免與強效CYP3A抑制劑合用。僅在認(rèn)真評估潛在獲益和風(fēng)險后才可考慮同時使用。如不能避免與強效CYP3A抑制劑同時使用，應(yīng)將哌柏西利的劑量降至75 mg每天1次。停止使用強效抑制劑時，應(yīng)將哌柏西利的劑量（抑制劑的3 - 5個半衰期后）增加至開始使用強效CYP3A抑制劑前的劑量。與CYP3A誘導(dǎo)劑同時使用可導(dǎo)致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏療效的風(fēng)險。因此，應(yīng)避免哌柏西利與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。哌柏西利與中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時使用時無需調(diào)整劑量。有生育能力的女性或其配偶：有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必須使用一種高效的避孕方法。乳糖：哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥等罕見遺傳疾病的患者不得服用哌柏西利。對駕駛和操作機器能力的影響：哌柏西利對駕駛和操作機器能力的影響很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或操作機器時應(yīng)謹(jǐn)慎。
【藥物相互作用】哌柏西利主要被CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulphotransferase，SULT）SULT2A1代謝。在體內(nèi)，哌柏西利是CYP3A的時間-依賴性弱抑制劑。其它藥品對哌柏西利藥代動力學(xué)的影響；CYP3A抑制劑的影響：同時給予多劑量200 mg伊曲康唑與單劑量125 mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125 mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量（AUCinf）和峰濃度（Cmax）分別增加了約87%和34%。應(yīng)避免與強效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時無需調(diào)整劑量。CYP3A誘導(dǎo)劑的影響：同時給予多劑量600 mg利福平與單劑量125 mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125 mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約85%和70%。應(yīng)避免與強效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草。同時給予多劑量每天400 mg莫達非尼（一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑）與單劑量125 mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125 mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約32%和11%。與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用時無需調(diào)整劑量�？顾崴幍挠绊懀翰秃螅〝z入中脂餐）同時給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitor，PPI）雷貝拉唑與單劑量125 mg哌柏西利，相對于單獨給予單劑量125 mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41%，但對AUCinf的影響有限（降低了13%）�？崭箺l件下同時給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI）雷貝拉唑與單劑量125 mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了62%和80%。因此，哌柏西利膠囊(愛博新)應(yīng)與食物同服，最好隨餐。鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與PPI相比對胃內(nèi)pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時，預(yù)期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對哌柏西利的暴露量無臨床相關(guān)影響。哌柏西利對其它藥品藥代動力學(xué)的影響：在每天給予125 mg達到穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時間-依賴性CYP3A抑制劑。與咪達唑侖單獨給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達唑侖同時給藥時，咪達唑侖AUCinf和Cmax值分別增加了61%和37%。治療指數(shù)狹窄的敏感CYP3A4底物（如阿芬太尼、環(huán)孢素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）與哌柏西利同時使用時可能需要降低劑量，因為哌柏西利可增加它們的暴露量。哌柏西利與來曲唑之間的藥物相互作用：一項乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）評價部分的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用時，2種藥品之間無藥物相互作用。他莫昔芬對哌柏西利暴露量的影響：在健康男性受試者中進行的一項DDI研究的數(shù)據(jù)表明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時給藥，與哌柏西利單獨給藥時的暴露量相當(dāng)。哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用：在乳腺癌患者中進行的一項臨床研究的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時，2種藥品之間無臨床相關(guān)藥物相互作用。哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用：尚未對哌柏西利與口服避孕藥之間的DDI進行研究。與轉(zhuǎn)運蛋白的體外研究：根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)計哌柏西利抑制腸道P-糖蛋白（P-Glycoprotein，P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白質(zhì)（Breast Cancer Resistance Protein，BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。因此，哌柏西利與P-gp（如地高辛、達比加群、秋水仙堿）或BCRP（如普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應(yīng)。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，哌柏西利可抑制攝取轉(zhuǎn)運體有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白OCT1，因此可增加該轉(zhuǎn)運蛋白的底物類藥品（如二甲雙胍）的暴露量。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性/避孕：接受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶，應(yīng)在治療期間以及完成治療后分別至少3周（女性）或14周（男性）內(nèi)采取充分的避孕措施（如，雙重屏障避孕）。妊娠：尚缺乏關(guān)于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性。不建議孕婦和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳：尚未在人體或動物中進行相關(guān)研究以評價哌柏西利對乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。尚不清楚哌柏西利是否會分泌至人類乳汁中。接受哌柏西利治療的患者不應(yīng)哺乳。生育力：在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對大鼠的發(fā)情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影響。尚未獲得對人類生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)非臨床安全性研究中雄性生殖器官的變化（睪丸曲細(xì)精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少），哌柏西利膠囊(愛博新)治療可能會損害男性的生育力。因此，男性在開始哌柏西利治療前應(yīng)考慮保存精液。
【老年患者用藥】在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治療的444例患者中，181（41%）例患者≥65歲，48（11%）例患者≥75歲。未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差異。65歲及以上患者無需調(diào)整哌柏西利的劑量。
【兒童用藥】尚未確定哌柏西利在18歲及以下的兒童和青少年患者中的安全性和療效。尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。
【藥理毒理】哌柏西利是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6位于細(xì)胞增殖信號通路的下游。在體外，通過阻滯細(xì)胞從G1期進入S期，而減少雌激素受體（ER）陽性乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。哌柏西利膠囊(愛博新)和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于乳腺癌細(xì)胞系時，可降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致E2F表達，及其信號傳導(dǎo)下降，與藥物各自單用相比具有更強的生長抑制作用。哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于ER陽性的乳腺癌細(xì)胞系時，與藥物各自單用相比，可使細(xì)胞老化增加，這一效應(yīng)在哌柏西利停藥后最多維持6天，但抗雌激素治療繼續(xù)進行時，可導(dǎo)致更大程度的細(xì)胞老化。人源性ER陽性乳腺癌異種移植模型體內(nèi)研究顯示，與藥物各自單用相比，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用可對Rb磷酸化、下游信號傳導(dǎo)以及腫瘤生長產(chǎn)生更強的抑制作用。人骨髓單核細(xì)胞體外給予哌柏西利，無論有無抗雌激素處理，未見細(xì)胞發(fā)生老化，去除哌柏西利后細(xì)胞可恢復(fù)增殖。【臨床試驗】隨機III期研究PALOMA-2：哌柏西利與來曲唑聯(lián)用作為雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。 在ER陽性、HER2陰性的不能通過手術(shù)切除或放療治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受過針對轉(zhuǎn)移灶的全身治療的晚期乳腺癌患者中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心研究，評價了哌柏西利與來曲唑聯(lián)用和來曲唑與安慰劑聯(lián)用的療效。共計666例絕經(jīng)后婦女以2：1的比例隨機分配至哌柏西利+來曲唑組或安慰劑+來曲唑組，并按病灶部位（內(nèi)臟、非內(nèi)臟）、從完成（新）輔助治療至疾病復(fù)發(fā)的無病間期（新發(fā)轉(zhuǎn)移、≤12個月、>12個月）、既往（新）輔助抗腫瘤治療的類型（既往激素治療、無既往激素治療）分層。研究排除了存在晚期、癥狀性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥[包括大量積液無法控制（胸膜積液、心包液、腹膜積液）、肺淋巴管炎以及肝臟受累面積超過50%]的患者�；颊叱掷m(xù)接受分配的治療，直到發(fā)生客觀疾病進展、癥狀惡化、不可接受的毒性、死亡或撤銷同意書，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。不允許治療組間交叉治療。哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組之間患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)以及預(yù)后特征具有可比性。入組本研究的患者的中位年齡為62歲（范圍：28 - 89歲），多數(shù)患者為白種人（78%），且多數(shù)患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）為0或1（98%）。在診斷為晚期乳腺癌前，48.3%患者接受過化療和56.3%患者接受過抗激素治療，37.2%的患者既往未接受過全身治療。大多數(shù)患者（97.4%）在基線時有轉(zhuǎn)移病灶，23.6%的患者只有骨轉(zhuǎn)移，49.2%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。研究的主要終點是由研究者按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v1.1評估的無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。次要療效終點包括客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）、臨床獲益緩解（Clinical Benefit Response，CBR）、安全性和生活質(zhì)量（Quality of Life，QoL）變化。研究達到了主要終點。哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組患者的中位PFS分別為24.8個月（95%Cl：22.1，NE）和14.5個月（95%Cl：12.9，17.1）。風(fēng)險比（Hazard Ratio，HR）為0.576（95%CI：0.46，0.72），單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗P值<0.000001。 PALOMA-2研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)于下表中。
【藥物過量】尚無針對哌柏西利的特效解毒藥。如果哌柏西利膠囊(愛博新)用藥過量，可能出現(xiàn)胃腸道（如，惡心、嘔吐）和血液學(xué)（如，中性粒細(xì)胞減少癥）毒性，應(yīng)給予一般的支持性治療。
【生產(chǎn)廠家】德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg
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