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萬瑞舒 糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(Ⅱ)
【商品名】萬瑞舒
【通用名】糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(Ⅱ)
【漢語拼音】Kangsuan Futikasong Weilanteluo Xirufenwuji (Ⅱ)
【英文名】Fluticasone Furoate and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation (Ⅱ)
【成分】本品為復(fù)方制劑，其活性成分為糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅。
化學(xué)名稱：(6a,11b,16a,17a)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二亞乙基三胺-17-糠酸甲酯
分子式：C27H29F3O6S
分子量：538.58
活性成份：三苯乙酸維蘭特羅
化學(xué)名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚
分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2
分子量：774.8
輔料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸鎂。
【性狀】本品為多劑量粉吸入劑，糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條鋁箔條內(nèi)，置藥粉吸入器(易納器ELLIPTA)中，泡嚢中的內(nèi)容物為白色粉末。
【適應(yīng)癥】
哮喘
本品適用于成人哮喘患者的維持治療，其中包括規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，并“按需”吸入短效β2-受體激動劑治療控制不佳的成人哮喘患者。
慢性阻塞性肺病(COPD)
本品100μg/25μg適用于吸入支氣管擴張劑后FEV1占正常預(yù)計值百分比<70%，且規(guī)律應(yīng)用支氣管擴張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持治療。
【用量用法】
哮喘
成人：
每日一次吸入本品100 μg /25μg {糠酸氟替卡松100 μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅計)25μg} 或200μg /25μg {糠酸氟替卡松200 μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅計)25μg}。
患者吸入本品后15分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。
但是，應(yīng)告知患者為了維持控制哮喘癥狀，需每日規(guī)律用藥，即便沒有癥狀，也應(yīng)繼續(xù)使用。
如果在兩次給藥之間出現(xiàn)了哮喘癥狀，應(yīng)該吸入短效β2-受體激動劑用于迅速緩解癥狀。
對于需要吸入中低劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人，應(yīng)考慮使用100μg/25μg作為起始劑量。如果患者使用100μg/25μg治療控制不佳，可考慮增加劑量至200μg/25μg，從而進一步改善哮喘控制。
醫(yī)生應(yīng)定期對患者進行再評估，使患者保持一直使用最佳劑量的糠酸氟替卡松/維蘭特羅，必須根據(jù)醫(yī)囑進行劑量調(diào)整。應(yīng)將劑量調(diào)整至可維持癥狀控制的最低劑量。
對于需要吸入較高劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人患者，應(yīng)考慮使用200μg/25μg作為起始劑量。
最大推薦劑量可考慮增加至200μg/25μg，每日一次。
應(yīng)根據(jù)疾病的嚴重程度，給予哮喘患者含恰當(dāng)糠酸氟替卡松(FF)劑量的本品規(guī)格。
17歲及以下的青少年和兒童：
尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安全性和有效性。
目前尚無數(shù)據(jù)。
慢性阻塞性肺病(COPD)
成人
每日一次吸入本品100μg/25μg。
患者吸入本品后16-17分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。
特殊人群：
老年患者(>65歲)：無需進行劑量調(diào)整(參見【藥代動力學(xué)】項)。
腎功能不全患者 ：無需進行劑量調(diào)整(參見【藥代動力學(xué)】項)。
肝功能不全患者：研究結(jié)果顯示在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中糠酸氟替卡松全身暴露量(包括Cmax和AUC)升高(參見【藥代動力學(xué)】項)。
肝功能不全患者應(yīng)謹慎使用本品，因其可能出現(xiàn)與皮質(zhì)激素相關(guān)的全身不良反應(yīng)風(fēng)險較高。
對于中度或重度肝功能不全患者，本品最大劑量為100μg/25μg(參見【注意事項】項)。
【藥理毒理】
藥理作用
本品為糠酸氟替卡松和維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。
糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質(zhì)激素，具有抗炎癥活性�？匪岱婵ㄋ审w外與人糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力是地塞米松的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍。糠酸氟替卡松改善COPD和哮喘癥狀的確切作用機制尚不清楚。
炎癥是COPD和哮喘的重要發(fā)病機制。糖皮質(zhì)激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應(yīng)所涉及的多種細胞(例如，肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞)和炎性介質(zhì)(例如，組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子)�？匪岱婵ㄋ稍隗w外和體內(nèi)均有抗炎作用，包括激活糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分、抑制NFκB等促炎轉(zhuǎn)錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸性粒細胞增多。
維蘭特羅是選擇性長效β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)，對細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為3’,5’-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而升高cAMP水平，松弛支氣管平滑肌并抑制細胞(尤其是肥大細胞)釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。盡管支氣管平滑肌分布的腎上腺素受體主要是β2型，心臟中分布的主要是β1型，人心臟中也分布有β2受體，占總β腎上腺素受體數(shù)的10%至50%，上述受體的確切功能尚未完全明確。即使是高選擇性的β2受體激動劑仍可能作用于心臟。
毒理研究
糠酸氟替卡松
遺傳毒性：糠酸氟替卡松Ames試驗、體外大鼠淋巴瘤細胞染色體突變試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d(按暴露量計算，分別相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的3倍和8倍)，未見對生育力的不良影響。妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d(按體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的4倍和1倍)，未見致畸性，但大鼠可見發(fā)育遲緩，兔在母體毒性劑量水平可見流產(chǎn)增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μg/kg/d(按體表面積計算，相當(dāng)于≤1倍臨床最大推薦吸入劑量)，未見對子代發(fā)育的不良影響。
致癌性：在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d(按體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的0.5倍)未見給藥相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加。
維蘭特羅
遺傳毒性：維蘭特羅Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎細胞試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠體內(nèi)骨髓細胞微核試驗結(jié)果均為陰性;體外小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果意義不明確。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅31500μg/kg/d和37100μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的5490倍)未見對生育力的不良影響。
妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入維蘭特羅，劑量分別高至33700μg/kg/d(按體表面積計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的13000倍)和5740μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的1000倍)。大鼠在最高劑量下，兔在591μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的160倍)劑量下均未見胚胎-胎仔畸形。妊娠兔吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于最大臨床推薦吸入劑量下AUC的1000倍)可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形，可見頸椎椎體和掌骨骨化不全。兔吸入維蘭特羅，還可導(dǎo)致與其他b2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如腭裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。
在圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅10000μg/kg/d(按體表面積計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的3900倍)，未見子代發(fā)育異常。
致癌性：在2年致癌性試驗中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d(按暴露量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的8750倍)，可見雌性小鼠卵巢小管基質(zhì)腺癌發(fā)生率顯著增高，在615μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的530倍);大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4μg/kg/d劑量下(按露量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的45倍)，可見雌性大鼠卵巢系膜平滑肌瘤發(fā)生率顯著增高，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量，約為臨床最大推薦吸入劑量下AUC的2倍)。上述嚙齒類動物腫瘤與以往報道的其他β腎上腺素受體激動劑誘導(dǎo)的腫瘤相似，與人類的相關(guān)性尚不明確。
復(fù)方研究
非臨床安全性試驗中，與單藥相比，糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合給藥未增加新的毒性。
生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅(按體表面積計算，分別相當(dāng)于單藥臨床最大推薦吸入劑量200μg和25μg的5倍和40倍)，或聯(lián)合吸入糠酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見結(jié)構(gòu)畸形。
【藥代動力學(xué)】
吸收
本品吸入給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅的平均絕對生物利用度分別為15.2%和27.3%。糠酸氟替卡松和維蘭特羅的口服平均生物利用度較低，分別為1.26%和<2%�？紤]到口服生物利用度較低，吸入給藥糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身暴露量主要來自于通過肺部的藥物吸收。
分布
靜脈注射給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅在體內(nèi)廣泛分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積分別是 661 L和165 L。
糠酸氟替卡松和維蘭特羅與紅血細胞的結(jié)合少。在體外，糠酸氟替卡松和維蘭特羅與人血漿 蛋白的結(jié)合率高，分別平均為>99.6%和93.9%。腎或肝功能不全受試者中體外血漿蛋白結(jié)合率沒有降低。
糠酸氟替卡松和維蘭特羅均是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但由于本品有良好的分子吸收，在與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時均不太可能改變糠酸氟替卡松或維蘭特羅的全身暴露量。
代謝
根據(jù)體外數(shù)據(jù)，人體中糠酸氟替卡松和維蘭特羅重要代謝途徑都是主要由CYP3A4介導(dǎo)。
糠酸氟替卡松主要經(jīng)S-氟甲基硫代甲酸酯基團 水解作用代謝，代謝產(chǎn)物的皮質(zhì)醇活性明顯降低。維蘭特羅主要經(jīng)O 脫烷基化作用代謝，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其b1和b2受體激動劑活性顯著降低。
消除
口服給藥后，人類中糠酸氟替卡松主要經(jīng)代謝清除，代謝產(chǎn)物幾乎全部自糞便排泄， <1% 的回收放射性標記劑量經(jīng)尿液排泄。
口服給藥后， 維蘭特羅主要經(jīng)代謝清除，人體口服放射性標記物的研究表明，約70%和30%放射性標記劑量以代謝物形式經(jīng)尿液和糞便排泄。單次吸入給予本品后維蘭特羅的表觀血漿消除半衰期平均為2.5小時。以維蘭特羅 25 μg重復(fù)劑量吸入給藥測定，維蘭特羅蓄積的有效半衰期是16.0 小時(哮喘受試者)和21.3 小時(COPD受試者)。
青少年及兒童人群
尚未在17歲及以下的青少年和兒童患者中，進行本品的藥代動力學(xué)研究。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童中本品的安全性和有效性。
特殊人群
老年患者(> 65歲)
在III期COPD和哮喘研究中評價了年齡對糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學(xué)的影響。沒有證據(jù)表明年齡(12-84)可影響哮喘受試者的糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學(xué)。
在COPD受試者中沒有證據(jù)表明年齡可影響糠酸氟替卡松藥代動力學(xué)，雖然在41至84歲年齡范圍內(nèi)觀察到維蘭特羅AUC(0-24)增加37%。在輕體重(35 kg)老年受試者(84 歲)中，預(yù)期維蘭特羅AUC(0-24)高于估計人群35%(60歲、體重70 kg的COPD受試者)，而Cmax沒有改變。這些差異不太可能具有臨床意義。
在哮喘受試者和COPD受試者中，不推薦進行劑量調(diào)整。
腎功能不全患者
本品臨床藥理學(xué)研究表明，與健康受試者相比，重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min)未導(dǎo)致糠酸氟替卡松或維蘭特羅暴露量明顯增加，也未產(chǎn)生更明顯的糖皮質(zhì)激素或β2受體激動劑全身效應(yīng)。腎功能不全患者不需要進行劑量調(diào)整。
尚未進行血液透析效應(yīng)的研究。
肝功能不全患者
多次給藥糠酸氟替卡松/維蘭特羅連續(xù)7天，與健康受試者相比較，肝功能不全受試者(Child-Pugh A、B或C)糠酸氟替卡松全身暴露量增加(AUC(0–24)升高達3倍)。與健康患者相比，中度肝功能不全受試者(Child-Pugh B;糠酸氟替卡松/維蘭特羅200μg/25μg)糠酸氟替卡松全身暴露量增加與血清皮質(zhì)醇平均減少34%相關(guān)。中度和重度肝功能不全受試者(Child-Pugh B或C)劑量標準化的糠酸氟替卡松全身暴露量相似。
本品7天重復(fù)給藥后，輕度、中度或重度肝功能不全(Child-Pugh A, B或 C)受試者中維蘭特羅 (Cmax和AUC)全身暴露量沒有明顯增加。
與健康受試者相比，輕度或中度肝功能不全(維蘭特羅, 25 μg)或重度肝功能不全(維蘭特羅, 12.5 μg)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 聯(lián)合應(yīng)用對b腎上腺素能藥全身效應(yīng)沒有產(chǎn)生臨床意義的影響。
種族
在哮喘受試者中，東亞(主要包括日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?2-13%)的糠酸氟替卡松 AUC(0-24) 估計值平均高于其他人種組33%至53%。但是，沒有證據(jù)表明這些人群中較高全身暴露量伴有較大的24小時尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。對于維蘭特羅而言，亞州受試者與其他人種受試者相比， 估計 Cmax 高出220 至287%，而AUC(0-24)相似。但是，沒有證據(jù)表明較高的維蘭特羅 Cmax對心率產(chǎn)生具臨床意義的影響。
在COPD受試者中，估計東亞(主要包含日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?3-14%)的糠酸氟替卡松 AUC(0-24)估計值平均高于高加索人受試者23%至30%。但是，沒有證據(jù)表明本人群中較高全身暴露量伴有較大24小時尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。沒有證據(jù)表明種族影響COPD受試者的維蘭特羅的藥代動力學(xué)參數(shù)估計值。
性別、體重和BMI
III期研究的群體藥代動力學(xué)分析 [根據(jù)1213名哮喘受試者(712名女性)，1225名COPD受試者(392名女性)的數(shù)據(jù)] 顯示，沒有證據(jù)表明性別、體重或BMI(體重指數(shù))對糠酸氟替卡松藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。
群體藥代動力學(xué)分析顯示 [根據(jù)856名哮喘受試者(500名女性)，1091名COPD受試者(340名女性)的數(shù)據(jù)]，沒有證據(jù)表明性別、體重或BMI對維蘭特羅藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。
不需要根據(jù)性別、體重或BMI進行劑量調(diào)整。
【不良反應(yīng)】
安全性特征總結(jié)
根據(jù)哮喘和COPD大型臨床試驗的數(shù)據(jù)，以確定與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。在哮喘臨床研發(fā)項目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了7034名患者。在COPD臨床研發(fā)項目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了6237名受試者。
使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅后最常見的不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外，哮喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在臨床研究中，肺炎和骨折是COPD患者中最常見的不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)的列表
按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)了不良反應(yīng)列表。發(fā)生率定義為： 十分常見(≥1/10);常見(≥1/100且 <1/10);偶見(≥1/1,000且 <1/100);罕見(≥1/10,000且<1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。
在各發(fā)生率分類中，按照嚴重程度遞減順序列出不良反應(yīng)。
*, **, 參見以下“部分的不良反應(yīng)詳情”
部分不良反應(yīng)詳情
*肺炎(參見【注意事項】)
2項重復(fù)為期1年的臨床研究匯總分析(n = 3255)中，納入了在中度到重度(使用支氣管擴張劑后FEV1占預(yù)計值百分比均值 45%，標準偏差(SD)13%)且過去一年中發(fā)生過急性加重的COPD患者。結(jié)果顯示，每1000患者年的肺炎事件例數(shù)，在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg 組為97.9，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg 組為85.7和維蘭特羅 25μg 組為42.3。對于重度肺炎，每1000患者年的相應(yīng)事件例數(shù)分別為33.6、35.5和7.6，而對于嚴重肺炎，每1000患者年的嚴重肺炎的相應(yīng)事件例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg 組為35.1，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為42.9，維蘭特羅 25μg組為12.1。最后，按照暴露量調(diào)整的致死性肺炎例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg組為8.8，相比較糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為1.5以及維蘭特羅 25μg組為0。
一項安慰劑對照研究(SUMMIT)中，在有心血管疾病病史或風(fēng)險增加的中度COPD(篩選時吸入支氣管擴張劑后FEV1占預(yù)計值百分比平均值為60%)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑組中肺炎發(fā)生率分別為：不良事件(6%, 5%, 4%, 5%)、嚴重不良事件(3%, 4%, 3%, 3%)、判定為在治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.2%);暴露調(diào)整率(每1000患者年)為不良事件(39.5, 42.4, 27.7, 38.4)、嚴重不良事件(22.4, 25.1, 16.4, 22.2)、判定為治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(1.8, 1.5, 0.9, 1.4)。
在11項哮喘研究的匯總分析中(7,034名患者)，每1000患者年中肺炎發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg組為18.4，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為9.6，安慰劑組中為8.0。
**骨折
2項重復(fù)的12個月研究中共3,255名COPD患者，所有治療組的骨折發(fā)生率均低，糠酸氟替卡松/維蘭特羅組(2%)發(fā)生率高于維蘭特羅25μg組(<1%)。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的骨折多于維蘭特羅25μg組，但糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和維蘭特羅組中典型的與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率都<1%(例如，脊柱壓縮性骨折/胸腰椎骨折、髖骨骨折和髖臼骨折)。
SUMMIT研究中所有骨折事件的發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑各組中均為2%，通常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率在各組中都<1%。所有骨折事件的暴露調(diào)整率(每治療1000患者年)分別為13.6, 12.8, 13.2, 11.5，通常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率分別為3.4, 3.9, 2.4, 2.1。
在11項哮喘匯總分析(7,034名患者)中，骨折發(fā)生率 <1%，且通常與外傷有關(guān)。
【注意事項】
疾病加重
本品不用于急性哮喘癥狀或COPD急性加重的治療，這種情況下，需要采用短效支氣管擴張劑治療。為了緩解癥狀需要增加短效支氣管擴張劑用量時，則表明疾病控制不佳，醫(yī)生應(yīng)該對患者進行再評估。
哮喘或者COPD患者不應(yīng)在沒有醫(yī)生指導(dǎo)下停用本品，因為停用藥物后癥狀可能復(fù)發(fā)。
在使用本品治療過程中，可能出現(xiàn)與哮喘相關(guān)的不良事件和癥狀急性加重。應(yīng)告知患者，如果在開始應(yīng)用本品治療后哮喘癥狀仍未控制或有加重，應(yīng)該尋求醫(yī)生建議并繼續(xù)治療。
矛盾性支氣管痙攣
矛盾性支氣管痙攣可能發(fā)生在用藥后，并立即出現(xiàn)喘鳴增加。發(fā)生時應(yīng)立即使用短效吸入性支氣管擴張劑治療，應(yīng)立即停用本品，并進行患者評估，必要時使用替代治療。
心血管效應(yīng)
使用擬交感神經(jīng)藥物(包括本品)時，可能出現(xiàn)心血管效應(yīng)，例如心律失常(室上性心動過速和早搏)。在一項安慰劑對照研究中，在有心血管疾病史或心血管疾病風(fēng)險增高的中度COPD受試者中使用本品后，心血管事件、嚴重心血管事件或判定為心血管死亡的風(fēng)險與安慰劑相比未見增高(參見【不良反應(yīng)】)，盡管如此，嚴重心血管疾病或心律失常、甲狀腺功能亢進、未糾正的低鉀血癥患者或容易出現(xiàn)低血鉀的患者應(yīng)慎用本品。
肝功能不全患者
中度至重度肝功能不全患者，應(yīng)使用100μg/25μg劑量，并應(yīng)監(jiān)測患者的全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)(參見【藥代動力學(xué)】項)。
全身糖皮質(zhì)激素作用
所有吸入性糖皮質(zhì)激素都有可能發(fā)生全身性效應(yīng)，特別是在長期應(yīng)用高劑量時。發(fā)生這些效應(yīng)的可能性遠低于應(yīng)用口服皮質(zhì)激素�？赡艿娜硇�(yīng)包括庫欣氏綜合征 、庫欣氏樣特征、腎上腺功能抑制、骨密度降低、兒童和青少年生長發(fā)育遲緩、白內(nèi)障和青光眼;更為罕見的有心理或行為效應(yīng)包括興奮、睡眠障礙、焦慮、抑郁或易激惹(主要見于兒童)。
肺結(jié)核患者、慢性感染或未經(jīng)治療感染的患者應(yīng)慎用本品。
吸入性糖皮質(zhì)激素的局部效應(yīng)
在臨床試驗中，接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的受試者發(fā)生過口腔和咽部白色念珠菌局部感染。在發(fā)生這種感染時，應(yīng)該在繼續(xù)糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的同時，進行適當(dāng)?shù)木植炕蛉硇?即口服)抗真菌治療，但有時可能需要中斷糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療。請告知患者在吸入后用水漱口但不吞咽，以幫助降低口咽念珠菌病風(fēng)險。
視覺障礙
在糖皮質(zhì)激素的全身和局部使用中有可能報告視覺障礙。當(dāng)患者出現(xiàn)視力模糊或其他視覺障礙癥狀時，應(yīng)考慮建議患者至眼科醫(yī)生處，對可能出現(xiàn)的包括白內(nèi)障、青光眼或罕見疾病(如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變---CSCR，曾在糖皮質(zhì)激素全身和局部使用后有報告)進行評估。
高血糖
有糖尿病患者血糖升高的報告，應(yīng)考慮糖尿病史患者應(yīng)用本品發(fā)生血糖升高的風(fēng)險。
COPD患者中的肺炎
在使用吸入糖皮質(zhì)激素的COPD患者中，已觀察到肺炎發(fā)生率增加，包括肺炎導(dǎo)致的住院。 有些許證據(jù)表明增加類固醇劑量會引起肺炎風(fēng)險增加，但未能在所有研究中得到結(jié)論性的證實。
吸入糖皮質(zhì)激素類產(chǎn)品引發(fā)肺炎風(fēng)險的程度存在內(nèi)在差異，目前尚無結(jié)論性臨床證據(jù)。
由于肺炎臨床表現(xiàn)與COPD急性加重的癥狀重疊，醫(yī)生應(yīng)該對COPD患者發(fā)生肺炎的可能性保持警覺。
COPD患者的肺炎風(fēng)險因素包括：吸煙、老齡、體重指數(shù)低(BMI)和嚴重COPD。
本品 200μg/25μg不適用于COPD患者。與100μg/25μg劑量相比，200μg/25μg劑量并無額外獲益，并可能有全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險升高(參見【不良反應(yīng)】項)。
哮喘患者中的肺炎
肺炎常見于應(yīng)用較高劑量的哮喘患者。使用本品200μg/25μg治療的哮喘患者中肺炎風(fēng)險在數(shù)值上大于使用本品100μg/25μg或者安慰劑的患者(參見【不良反應(yīng)】項)。尚無確定的風(fēng)險因素。
嚴重哮喘相關(guān)事件
LABA單藥治療有可能增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險。對照臨床試驗的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，LABA單藥治療可增加兒童和青少年患者的哮喘相關(guān)住院風(fēng)險。治療哮喘患者時，醫(yī)生對長期哮喘控制藥物(例如吸入性糖皮質(zhì)激素)不能充分控制的患者，或者根據(jù)疾病嚴重程度，需要起始聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素和LABA治療的患者處方糠酸氟替卡松/維蘭特羅。
一項為期28周的美國安慰劑對照試驗對常規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上增加另一種LABA(沙美特羅)與安慰劑的安全性進行了比較，結(jié)果顯示，在接受沙美特羅治療的受試者中，哮喘相關(guān)死亡增加(13,176名接受沙美特羅治療的受試者中有13名，13,179名接受安慰劑治療的受試者中有3名;相對風(fēng)險：4.37[95% CI：1.25，15.34])。這種哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險增加被認為是LABA(包括維蘭特羅，糠酸氟替卡松/維蘭特羅中的活性成分之一)的同類效應(yīng)。
關(guān)于ICS/LABA復(fù)方制劑的臨床研究
為評價與ICS單藥相比，LABA與ICS合用是否減少嚴重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險，在成人和青少年患者中開展了3項大型的，為期26周的多中心研究。其結(jié)果顯示，與ICS單藥相比，ICS/LABA不增加嚴重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險(包括哮喘相關(guān)死亡，氣管插管和住院)。
免疫抑制作用
使用抑制免疫系統(tǒng)藥物的病人比健康人更容易發(fā)生感染。例如，在使用糖皮質(zhì)激素的易感兒童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更嚴重甚至致死。在沒有這些疾病或接受過適當(dāng)免疫接種的這類兒童或成年人中，應(yīng)特別注意避免暴露于本品。糖皮質(zhì)激素的劑量、給藥途徑和持續(xù)時間如何影響播散性感染的形成風(fēng)險尚不清楚。亦不清楚基礎(chǔ)疾病和/或既往糖皮質(zhì)激素治療對風(fēng)險的作用。如果患者暴露于水痘，則可能有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG)預(yù)防治療的指征。如果患者暴露于麻疹，則可能有肌內(nèi)注射用混合性免疫球蛋白(IG)預(yù)防治療的指征。(有關(guān)完整的VZIG和IG處方信息，請參見相應(yīng)的藥品說明書。)如果出現(xiàn)水痘，可以考慮抗病毒藥物治療。
活動性或陳舊性肺結(jié)核感染;全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染;或眼部單純皰疹患者應(yīng)謹慎使用(如需使用)吸入性糖皮質(zhì)激素。
患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)換為本品
從具有全身活性的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為吸入性糖皮質(zhì)激素的患者需要特別注意，因為哮喘患者從全身型糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為全身生物利用度較低的吸入性糖皮質(zhì)激素期間及之后，發(fā)生過腎上腺功能不全導(dǎo)致的死亡。停用全身性糖皮質(zhì)激素后，恢復(fù)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺(HPA)功能需要數(shù)月。
之前維持接受20 mg或更高劑量潑尼松(或其等效藥物)的患者可能最容易受影響，特別是幾乎完全停用其全身糖皮質(zhì)激素時。在該HPA抑制期間，當(dāng)暴露于創(chuàng)傷、手術(shù)或感染(特別是胃腸炎)或與重度電解質(zhì)丟失相關(guān)的其他病癥時，患者可能會出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能在COPD或哮喘發(fā)作期間控制這些癥狀，但在推薦劑量下，糠酸氟替卡松/維蘭特羅提供的全身糖皮質(zhì)激素量少于正常生理量，并且不提供應(yīng)對這些緊急情況所必需的鹽皮質(zhì)激素活性。
在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，應(yīng)指導(dǎo)已停用全身型糖皮質(zhì)激素的患者立即恢復(fù)口服糖皮質(zhì)激素(大劑量)，并聯(lián)系其醫(yī)師，以獲得進一步指導(dǎo)。還應(yīng)指導(dǎo)這些患者隨身攜帶警示卡，注明在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，可能需要補充全身型糖皮質(zhì)激素的。
需要口服糖皮質(zhì)激素的患者在轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅后，應(yīng)緩慢戒斷全身型糖皮質(zhì)激素用藥�？梢酝ㄟ^在糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療期間每周減少2.5 mg潑尼松日劑量來實現(xiàn)潑尼松減量。在口服糖皮質(zhì)激素戒斷期間，應(yīng)仔細監(jiān)測肺功能(FEV1或最大呼氣流量)、β受體激動劑使用和COPD或哮喘癥狀。此外，應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，例如疲勞、乏力、虛弱、惡心、嘔吐和低血壓。
將患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能會顯現(xiàn)先前被全身型糖皮質(zhì)激素治療抑制的過敏病癥(例如鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細胞性病癥)。
在停用口服糖皮質(zhì)激素期間，盡管呼吸功能得到維持，甚至改善，一些患者可能出現(xiàn)具有全身活性的糖皮質(zhì)激素戒斷癥狀(例如關(guān)節(jié)痛和/或肌肉痛、乏力、抑郁)。
合并癥：同所有含有擬交感胺的藥物一樣，糠酸氟替卡松/維蘭特羅應(yīng)慎用于有驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進的患者以及對擬交感神經(jīng)胺發(fā)生異常反應(yīng)的患者。據(jù)報告，相關(guān)β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇靜脈內(nèi)給藥時，會加重既存糖尿病和酮癥酸中毒。
輔料：具有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳性疾病的患者不應(yīng)使用本品。
其他：尚未進行本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。由于糠酸氟替卡松或維蘭特羅的藥理學(xué)特性，預(yù)期對這些工作能力沒有不良影響。
運動員慎用。本品含糠酸氟替卡松和維蘭特羅(三苯乙酸鹽形式)，需核對世界反興奮劑組織(WADA)的年度禁用成分列表以確定其是否為運動員允許服用藥物。
【藥物相互作用】在臨床應(yīng)用的劑量水平時，由于吸入給藥后血漿濃度低，因此，本品不太可能產(chǎn)生具有臨床意義的藥物相互作用。
與β受體阻滯劑的相互作用：β2-腎上腺素受體阻滯劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體激動劑的作用。除非有重要的理由，應(yīng)避免同時使用非選擇性和選擇性β2-腎上腺素受體阻滯劑。
與CYP3A4抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都具有廣泛的首過效應(yīng)，通過肝酶CYP3A4介導(dǎo)而快速清除。
由于強效CYP 3A4抑制劑(例如，酮康唑、利托那韋)可能使糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身暴露量增加，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用，除非獲益高于全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)，此情況下應(yīng)監(jiān)測患者的全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)。在健康受試者中開展了本品(200μg/25μg)吸入給藥和口服強效CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg)重復(fù)給藥的藥物相互作用研究。聯(lián)合應(yīng)用可使糠酸氟替卡松的平均AUC(0 24)和Cmax 分別增加36%和33%，糠酸氟替卡松的暴露量增加引起血清皮質(zhì)醇的0-24小時加權(quán)平均降低27%。聯(lián)合應(yīng)用可使維蘭特羅的平均AUC(0-t)和Cmax 分別增加65%和22%。維蘭特羅的暴露量增加沒有引起β2-受體激動劑相關(guān)的全身作用(心率、血鉀或QTcF間期)增加。
與P-糖蛋白抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都是P-糖蛋白(P-gp)底物。在一項健康受試者臨床藥理學(xué)研究中，維蘭特羅聯(lián)合應(yīng)用強效P-gp和中效CYP3A4抑制劑(維拉帕米)，結(jié)果表明對維蘭特羅藥代動力學(xué)沒有明顯影響。尚未進行特定P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用糠酸氟替卡松的臨床藥理學(xué)研究。
擬交感神經(jīng)藥物：與其他擬交感神經(jīng)藥物(單用或作為聯(lián)合治療一部分)聯(lián)合應(yīng)用可能增加本品的不良反應(yīng)。本品應(yīng)避免與其他長效 β2-腎上腺素受體激動劑或含有β2-腎上腺素受體激動劑的藥品同時使用。
兒童人群：僅進行了成人的藥物相互作用研究。
【禁忌】本品禁用于嚴重乳蛋白過敏的患者，禁用于已證明對糠酸氟替卡松、維蘭特羅或任何輔料過敏的患者;禁用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或其他需要強化措施的COPD或哮喘急性發(fā)作的初步治療。
【孕婦及哺乳期用藥】
妊娠：動物研究已經(jīng)顯示有非臨床相關(guān)暴露量的生殖毒性(參見【藥理毒理】項)。尚無或僅有有限的在妊娠女性中使用糠酸氟替卡松和維蘭特羅的數(shù)據(jù)。
只有在預(yù)期對母親的獲益超過對胎兒的任何潛在風(fēng)險時，才考慮在妊娠女性中使用本品。
哺乳：糠酸氟替卡松或維蘭特羅和/或代謝產(chǎn)物經(jīng)人乳分泌的信息有限。但其他糖皮質(zhì)激素和β2-受體激動劑可在人乳中檢測到(參見【藥理毒理】項)。不能排除哺乳對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。在考慮了兒童哺乳的益處和母親治療的受益后，必須決定是停止哺乳還是停用本品治療。
生育力：尚無人生育力數(shù)據(jù)。動物研究表明本品對生育力沒有影響(參見【藥理毒理】項)。
【兒童用藥】本品不適用于兒童和青少年。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安全性和有效性。
生長影響
經(jīng)口吸入性糖皮質(zhì)激素用于兒童和青少年時，可能導(dǎo)致生長速度減慢。哮喘控制不佳或使用糖皮質(zhì)激素(包括吸入性糖皮質(zhì)激素)可能引起兒童和青少年生長速度減慢。兒童和青少年使用吸入性糖皮質(zhì)激素(包括糠酸氟替卡松)長期治療對最終成年身高的影響尚不清楚。
【老年用藥】參見【用法用量】
【藥物過量】癥狀和體征
本品過量使用可能產(chǎn)生單藥過量所引起的體征和癥狀，包括已知的β2-受體激動劑類 和吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物的過量效應(yīng)相一致的體征和癥狀(參見【注意事項】項)。
治療
尚無針對本品過量的特定治療。如果藥物過量，必要時患者應(yīng)接受適當(dāng)監(jiān)測的支持性治療，并進行適當(dāng)監(jiān)測。
僅對于具有臨床意義并且支持性措施無效的嚴重維蘭特羅過量效應(yīng)，考慮使用心臟選擇性β受體阻斷劑。有支氣管痙攣病史的患者應(yīng)慎用心臟選擇性β受體阻斷藥物。
應(yīng)該根據(jù)臨床指征或者國家毒物中心的推薦進行進一步處理(如果可用)。
【批準文號】注冊證號H20180044
【規(guī)格】30吸
【貯藏】密封，不超過25℃干燥處保存。將吸入器保存在密封盒內(nèi)，以免受潮，僅在開始使用前取出。
如果冷藏，則至少在首次使用前1小時將吸入器恢復(fù)至室溫，使用后不超過25℃干燥處保存。
【有效期】24個月。
【生產(chǎn)企業(yè)】Glaxo Operations(UK)Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations)
以上信息僅作參考，如有錯誤請以實際產(chǎn)品說明書或?qū)嵨餅闇省?
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