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鹽酸羅匹尼羅緩釋片
【成份】化學(xué)名：4-[2-（二正丙基氨基）-乙基]-1, 3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
分子式：C16H24N2OHCl
分子量：296.84
【性狀】本品為淺棕色薄膜衣片。
【適應(yīng)癥】本品適用于與左旋多巴聯(lián)用，治療帕金森病的癥狀和體征。 可用于左旋多巴療效減退或治療效果出現(xiàn)反復(fù)波動(dòng)時(shí)（劑末現(xiàn)象或"開關(guān)"波動(dòng)）
【規(guī)格】4mg
【用法用量】口服。 建議根據(jù)有效性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化劑量滴定。本品應(yīng)于每日相近時(shí)間服用1次。本品必須整片吞服，不得嚼碎、碾碎或掰開。 本品可以與食物或不與食物同服。對(duì)于某些高脂飲食的患者，可能提高生物利用度，使AUC和Cmax加倍升高(詳見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。 成人 初始滴定 本品的起始劑量為第1周2mg每日1次;從治療第2周開始將劑量上調(diào)至4 mg每日1次。本品在4mg每日1次劑量下可能可以觀察到治療效果。 治療方案 患者應(yīng)維持在本品有效控制癥狀的最低劑量上。 如果在4mg/日的劑量下不能有效控制或維持癥狀，則可以逐漸增加劑量，每次增加日劑量2mg，每次增加劑量的時(shí)間間隔為一周或更長(zhǎng)，直至達(dá)到8mg/日。 如果在8 mg/日的劑量下仍然不能有效控制癥狀或維持癥狀，可以繼續(xù)增加劑量，每次增加日劑量2-4mg，每次增加劑量的時(shí)間間隔為2周或更長(zhǎng)。本品的每日最大劑量為24mg。 建議使用最大規(guī)格的本品，以使患者達(dá)到所需日劑量時(shí)使用的片數(shù)最少。 如果治療被中斷一天以上，需考慮依據(jù)劑量調(diào)整方案重新開始治療。 本品作為左旋多巴的輔助治療給藥時(shí)，可以根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸降低左旋多巴的劑量。在臨床試驗(yàn)中，同時(shí)服用本品的患者可以將左旋多巴劑量逐漸降低大約30%。對(duì)于接受本品與左旋多巴聯(lián)合治療的晚期帕金森病患者，在本品初期滴定時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)降低左旋多巴劑量可以改善異動(dòng)癥(見【不良反應(yīng)】)。 從其他多巴胺受體激動(dòng)劑向本品轉(zhuǎn)換時(shí)，在開始使用本品前應(yīng)參考相應(yīng)產(chǎn)品說明書中的停藥指導(dǎo)。 與其他多巴胺受體激動(dòng)劑一樣，本品治療必須逐步停藥，用一周的時(shí)間逐步減少每日劑量。 中斷給藥或停藥 如果需要停止本品治療，則應(yīng)以一周的間期逐漸降低每日劑量。 腎功能損傷 在有輕至中度腎功能損傷的帕金森病患者(肌酐清除率在30～50ml/min)體內(nèi)沒有觀察到羅匹尼羅的清除率改變，說明對(duì)于該人群無需調(diào)整劑量。 一項(xiàng)羅匹尼羅用于終末期腎病患者(透析患者)的研究顯示這些患者的劑量需要進(jìn)行以下調(diào)整： 推薦本品的初始劑量為2mg/日。進(jìn)一步需要根據(jù)耐受性和有效性遞增劑量。對(duì)于接受常規(guī)透析的患者，推薦最大劑量為18mg/日。透析后不需要補(bǔ)充給藥。 尚未在沒有定期透析的重度腎功能損傷患者(肌酐清除率低于30ml/min)中研究過羅匹尼羅的使用。 肝功能損傷 沒有在肝功能損傷患者中研究過羅匹尼羅的使用。不推薦此類患者使用羅匹尼羅。 老年人 在65歲或以上的患者體內(nèi)羅匹尼羅清除率降低大約15%。雖然不需要調(diào)整劑量，但羅匹尼羅劑量應(yīng)個(gè)體化滴定，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)耐受性，至達(dá)到最佳臨床效果。對(duì)于年齡在75歲或以上的患者，可以考慮在治療初期減慢滴定速度。 兒童和青少年 由于缺少安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦年齡在18歲或以下的兒童使用本品。
【不良反應(yīng)】
羅匹尼羅的總體安全特征包括來自臨床試驗(yàn)和上市后用藥的所有適應(yīng)癥的不良反應(yīng)。
以下不良反應(yīng)在[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下有更詳細(xì)的描述：
日�；顒�(dòng)期間入睡
暈厥
癥狀性低血壓、低血壓、直立性低血壓
血壓升高和心率變化
幻覺
異動(dòng)癥
重癥精神障礙
多巴胺能治療事件
視網(wǎng)膜病理學(xué)改變
下列不良事件按系統(tǒng)器官分類和頻率總結(jié)。頻率定義為：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10）、不常見（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10000，<1/1000）、極罕見（<1/10000，包括孤立事件報(bào)告）。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
以下為在臨床試驗(yàn)中發(fā)生率高于安慰劑，或發(fā)生率與對(duì)照藥相同或更高的羅匹尼羅藥物不良反應(yīng)。除非另有所述，下列數(shù)據(jù)來自速釋和緩釋劑型的報(bào)告。
精神障礙
常見：幻覺，意識(shí)模糊1；
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
很常見：異動(dòng)癥3；
常見：嗜睡2、頭暈（包括眩暈）；
血管疾病
常見：體位性低血壓2、低血壓2；
胃腸道疾病
常見：惡心，便秘2；
全身疾病和給藥部位反應(yīng)
常見：外周水腫2。
1.速釋劑型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；
2.緩釋劑型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；
3.對(duì)于晚期帕金森病患者，異動(dòng)癥可以在本品初始滴定期出現(xiàn)。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)降低左旋多巴劑量可以緩解異動(dòng)癥（見[用法用量]）。
上市后數(shù)據(jù)
在鹽酸羅匹尼羅治療帕金森病患者的上市后報(bào)告中還報(bào)告了以下事件：
免疫系統(tǒng)疾病
極罕見：過敏反應(yīng)（包括蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、瘙癢）；
精神障礙
不常見：精神病性反應(yīng)（除外幻覺）包括譫妄、妄想、偏執(zhí)。沖動(dòng)控制障礙癥狀，沖動(dòng)亢進(jìn)包括性欲增強(qiáng)、強(qiáng)迫性購物、暴飲暴食、病理性賭博（見[注意事項(xiàng)]）；
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
極罕見：極度嗜睡，突發(fā)睡眠發(fā)作*；
* 與其他多巴胺能藥物一樣，在上市后，曾有極少數(shù)過度嗜睡和突發(fā)睡眠發(fā)作病例報(bào)告，主要見于帕金森病的患者。出現(xiàn)突發(fā)睡眠發(fā)作的患者不能抵抗入睡，在入睡前可能不會(huì)感覺到疲勞。對(duì)于已有數(shù)據(jù)，所有病例都在減量或撤藥后恢復(fù)。在大多數(shù)情況下患者都同時(shí)服用了有鎮(zhèn)靜作用的藥物。
血管疾病
常見：低血壓，體位性低血壓**；
** 與其他多巴胺受體激動(dòng)劑一樣，在羅匹尼羅治療中曾經(jīng)觀察到低血壓包括體位性低血壓。
胃腸道疾病
很常見：惡心；
常見：燒心；
肝膽疾病
未知：肝臟反應(yīng)，主要是肝酶升高。（未知：從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中無法獲得不良事件發(fā)生頻率）。
【禁忌】對(duì)羅匹尼羅或任何輔料過敏者。
【注意事項(xiàng)】
1.日�；顒�(dòng)期間入睡
已報(bào)告使用本品治療的患者在進(jìn)行日常活動(dòng)（包括操作機(jī)動(dòng)車輛）期間入睡，有時(shí)導(dǎo)致事故發(fā)生。盡管使用本品的患者中有許多報(bào)告嗜睡，但有些患者沒有如過度困倦等警示信號(hào)，認(rèn)為在事件發(fā)生前能立即清醒。這些事件中的一部分是在開始治療后超過一年報(bào)告。
在臨床研究中接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的613例患者中，有5例突發(fā)睡眠和2例機(jī)動(dòng)車事故，尚不清楚入睡是否為事故原因。
在為期6個(gè)月的晚期帕金森病臨床研究中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組嗜睡發(fā)生率中7％ (14/202)，安慰劑組為4％ (7 /191)。但是，因?yàn)樯形磳?duì)鹽酸羅匹尼羅緩釋片進(jìn)行劑量反應(yīng)的系統(tǒng)研究，所以最高推薦劑量下的嗜睡發(fā)生率可能高于已報(bào)告的發(fā)生率（詳見[不良反應(yīng)]）。
許多臨床專家認(rèn)為在日常活動(dòng)中入睡通常發(fā)生于預(yù)先存在嗜睡的情況下，盡管患者可能沒有這樣的病史。因此，醫(yī)師應(yīng)持續(xù)就困倦或瞌睡對(duì)患者進(jìn)行重復(fù)評(píng)價(jià)，尤其是在開始治療后發(fā)生一些事件的情況下。醫(yī)師也應(yīng)知道，在特定活動(dòng)中，在被問及是否困倦或瞌睡前患者可能并未意識(shí)到自己困倦或瞌睡。
開始鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療前，應(yīng)告知患者可能發(fā)生困倦，尤其是詢問患者是否存在可能增加鹽酸羅匹尼羅緩釋片風(fēng)險(xiǎn)的因素，如合并使用鎮(zhèn)靜類藥物、存在睡眠障礙，以及合并使用可增加本品血漿水平的藥物（如環(huán)丙沙星，詳見[藥物相互作用]）。如果患者在需要積極參與的活動(dòng)（如駕駛機(jī)動(dòng)車輛、交談、進(jìn)餐等）中發(fā)生重大日間嗜睡或睡眠發(fā)作，通常應(yīng)停用鹽酸羅匹尼羅緩釋片。如果決定繼續(xù)使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片，應(yīng)建議患者不要駕駛車輛并避免其他有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)。對(duì)于減少劑量是否會(huì)消除從事日�；顒�(dòng)期間的睡眠發(fā)作，目前尚無充分的信息來確定。
2.暈厥
本品治療帕金森病患者期間觀察到暈厥反應(yīng)，有時(shí)與心動(dòng)過緩相關(guān)。
在晚期帕金森病患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的202例患者有2例（1％）發(fā)生暈厥，191例接受安慰劑的患者無一發(fā)生暈厥。
因?yàn)榕R床研究中排除了嚴(yán)重心血管疾病患者，所以不能估計(jì)在臨床實(shí)踐中帕金森病患者的暈厥發(fā)生率。因此，嚴(yán)重心血管疾病患者應(yīng)慎用本品。
3.低血壓
在臨床研究和臨床經(jīng)驗(yàn)中，多巴胺激動(dòng)劑可損害血壓的系統(tǒng)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致體位性低血壓，尤其發(fā)生在劑量遞增期間。此外，帕金森病患者通常對(duì)體位激發(fā)的應(yīng)答能力受損。羅匹尼羅誘發(fā)體位性低血壓的作用機(jī)制被認(rèn)為是由于D2介導(dǎo)的對(duì)站立的去甲腎上腺素能應(yīng)答鈍化及隨后的外周血管阻力降低所致。惡心是直立性體征和癥狀的常見伴隨癥狀。鑒于這些原因，使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的患者一般應(yīng)： (1) 需要監(jiān)測(cè)體位性低血壓的體征和癥狀，尤其在劑量遞增期間； (2) 應(yīng)告知患者該風(fēng)險(xiǎn) 。
臨床研究中一些患者的血壓變化與出現(xiàn)直立性癥狀和心動(dòng)過緩相關(guān)，并且1例健康受試者發(fā)生一過性竇性停搏伴暈厥。在涉及晚期帕金森病患者的安慰劑對(duì)照研究中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組的202例患者中有5例報(bào)告低血壓不良事件，安慰劑組的191例患者未見報(bào)告。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組有5％報(bào)告直立性低血壓，安慰劑組為1％。
使用各種可能提示低血壓的不良事件術(shù)語，包括低血壓、直立性低血壓、頭暈、眩暈和血壓降低，對(duì)晚期帕金森病患者參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行分析。該分析顯示這些事件的發(fā)生率鹽酸羅匹尼羅緩釋片組(7％, 15/202)比安慰劑組(3％, 6/191)高。該發(fā)生率差異的背景是患者均接受了非常仔細(xì)的劑量滴定，且該研究排除了基線時(shí)具有臨床相關(guān)心血管疾病或癥狀性直立性低血壓的患者。
在晚期帕金森病研究的整個(gè)過程中保持對(duì)直立性生命體征（斜臥到站立）的監(jiān)測(cè)，并對(duì)鹽酸羅匹尼羅緩釋片（相比安慰劑）相關(guān)的較基線變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。
關(guān)于研究過程中任何時(shí)間任何直立性低血壓的發(fā)生頻率：輕度到中度收縮壓降低（≥20 mm Hg）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為38％，安慰劑組為31％；輕度到中度舒張壓降低（≥10 mm Hg）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為63％，安慰劑組為58％；重度舒張壓降低（≥20 mm Hg）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為10％，安慰劑組為7％；輕度到中度合并收縮和舒張壓降低發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23％，安慰劑組19％。
一些服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者也報(bào)告了與起立無關(guān)的重大血壓降低。以斜臥位，重度收縮壓降低（≥40 mm Hg）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為10％，安慰劑組為8％；重度舒張壓降低(≥20 mm Hg)發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為25％，安慰劑組為21％。
在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過渡的一些病例中，觀察到低血壓和/或直立性低血壓的發(fā)生率增加。
4.血壓升高和心率變化
在晚期帕金森病的安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑相比，鹽酸羅匹尼羅緩釋片對(duì)血壓或心律的平均變化無顯著影響。但是鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者發(fā)生異常的概率增加，如下所述。
以斜臥位，重度收縮壓升高（≥40 mm Hg）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為8％，安慰劑組為5％；以站立位，重度收縮壓升高(≥40 mm Hg)發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為9％，安慰劑組6％。
以斜臥位，中度脈率升高（≥15 次/分鐘）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23％，安慰劑組18％；中度脈率降低（≥15 次/分鐘）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為19％，安慰劑組為17％。以站立位，重度脈率升高（≥30 次/分鐘）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為2％，安慰劑組為<1％；中度脈率降低（≥15 次/分鐘）發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為24％，安慰劑組為19％。
在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過渡的過程中，觀察到各種收縮壓和/或舒張壓升高發(fā)生率的增加，和/或脈率變化發(fā)生率的增加。
治療合并心血管疾病的患者時(shí)，應(yīng)考慮服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者會(huì)發(fā)生血壓升高和/或心率變化。
5.幻覺
在雙盲、安慰劑對(duì)照、晚期帕金森病臨床研究中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組有8％ (17/202)報(bào)告幻覺，安慰劑組為2％ (4/191)�；糜X導(dǎo)致中止治療的發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為2％ (4/202)，安慰劑組為1％ (2/191)。
65歲以上患者的幻覺發(fā)生率增加。本品與恩他卡朋和左旋多巴同時(shí)服用也會(huì)增加幻覺風(fēng)險(xiǎn)。在安慰劑對(duì)照臨床研究中，服用恩他卡朋加左旋多巴的43例患者無一例發(fā)生幻覺，服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片 左旋多巴的155例患者有9例(6％)發(fā)生幻覺，服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片 恩他卡朋 左旋多巴的47例患者有7例(15％)發(fā)生幻覺。
6.異動(dòng)癥
鹽酸羅匹尼羅緩釋片可增強(qiáng)左旋多巴的多巴胺能不良反應(yīng)，并導(dǎo)致使用左旋多巴治療帕金森病的患者發(fā)生異動(dòng)癥和/或加重已有的異動(dòng)癥。減少多巴胺藥物劑量可減輕該不良反應(yīng)。
7.重癥精神障礙
患有重癥精神障礙的患者通常不使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療，因?yàn)檫@有惡化精神病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，許多抗精神病藥物可降低鹽酸羅匹尼羅緩釋片的療效（詳見[藥物相互作用]）。
8.多巴胺能治療報(bào)告的事件
撤藥引起的高熱和意識(shí)模糊：盡管在本品的臨床研發(fā)期間沒有報(bào)告該類事件，但是報(bào)告了與快速減少劑量、撤藥，或多巴胺治療變化相關(guān)的類似神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（表現(xiàn)為體溫升高、肌肉僵直、意識(shí)障礙和自主神經(jīng)失調(diào)）的癥候群，無其他明顯病因。因此，作為預(yù)防措施，推薦在鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療結(jié)束時(shí)逐漸減少劑量 （詳見[用法用量]）。
纖維化并發(fā)癥：一些使用麥角類多巴胺制劑治療的患者報(bào)告了腹膜后纖維化、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例。停藥時(shí)這些并發(fā)癥可能消退，但一般不會(huì)完全消退。
盡管認(rèn)為這些不良反應(yīng)與復(fù)合物的麥角結(jié)構(gòu)相關(guān)，但目前尚不清楚其他非麥角類多巴胺激動(dòng)劑（如鹽酸羅匹尼羅片或鹽酸羅匹尼羅緩釋片）是否會(huì)導(dǎo)致這些反應(yīng)。
在本品的研發(fā)計(jì)劃和上市后經(jīng)驗(yàn)中已收到可能為纖維化并發(fā)癥的少數(shù)報(bào)告，包括胸腔積液、胸膜纖維化、間質(zhì)性肺病和心臟瓣膜病變。在臨床研發(fā)項(xiàng)目(N = 613)中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療的2例患者發(fā)生胸腔積液。雖然該證據(jù)不足以確立本品和這些纖維化并發(fā)癥之間的因果關(guān)系，但也不能完全排除本品的相關(guān)性。
黑色素瘤：一些流行病學(xué)研究已顯示帕金森病患者發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群。目前尚不清楚該觀察到的風(fēng)險(xiǎn)增加是否由帕金森病或其他因素（如用于治療帕金森病的藥物）所致。本品是用于治療帕金森病的多巴胺激動(dòng)劑之一。盡管并非與黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有特別的相關(guān)性，但尚未對(duì)其作為風(fēng)險(xiǎn)因素的潛在作用進(jìn)行系統(tǒng)研究。在臨床研發(fā)項(xiàng)目（N = 613）中，1例使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片并同時(shí)使用左旋多巴/卡比多巴的患者發(fā)生黑色素瘤。應(yīng)告知鹽酸羅匹尼羅緩釋片使用者上述結(jié)果，并定期進(jìn)行皮膚病學(xué)篩查。
9.視網(wǎng)膜病理學(xué)改變
人：由于在白化大鼠中的發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者中進(jìn)行的速釋羅匹尼羅片的為期2年、雙盲、多中心、固定劑量、左旋多巴對(duì)照臨床研究中進(jìn)行了視網(wǎng)膜電圖(ERG)評(píng)價(jià)。通過視網(wǎng)膜電圖對(duì)總計(jì)156例患者（78例服用速釋羅匹尼羅片，平均劑量為11.9 mg/日，另外78例服用左旋多巴，平均劑量為555.2 mg/日）的視網(wǎng)膜功能障礙做了評(píng)價(jià)。研究期間治療組間的視網(wǎng)膜功能沒有臨床顯著性差異。
大白鼠：在為期2年的致癌性研究中，在所有試驗(yàn)劑量（相當(dāng)于基于mg/m2的最大推薦人用劑量(MRHD) 24 mg/日的0.6～20倍）下的大白鼠中均觀察到視網(wǎng)膜退化，但在最高劑量（50 mg/kg/日）時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但是在小白鼠中進(jìn)行的為期2年的致癌性研究，或在猴子或大白鼠中進(jìn)行的為期1年的研究中，3個(gè)月后沒有在有色大鼠中觀察到視網(wǎng)膜退化。尚未在人體中確立該作用的顯著性，但是這一點(diǎn)不容忽視，因?yàn)橥ǔ＜棺祫?dòng)物（如椎間盤脫落）中出現(xiàn)的機(jī)制破壞在人體中也會(huì)發(fā)生。
10 .與黑色素結(jié)合
在有色大鼠中發(fā)現(xiàn)本品與含黑色素的組織（如眼睛、皮膚）結(jié)合。單劑量給藥后，證明藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留，在眼中的半衰期為20天。
11.對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無羅匹尼羅影響駕駛或機(jī)械操作能力的數(shù)據(jù)。患者在服用本品期間有嗜睡和頭暈（包括眩暈）的可能，故應(yīng)注意自己的駕駛或機(jī)械操作能力。
必須告知患者有極少數(shù)沒有任何預(yù)兆的突發(fā)睡眠發(fā)作病例或明顯的日間嗜睡病例（見[不良反應(yīng)]），主要見于帕金森病患者，患者應(yīng)注意如果在駕駛或操作機(jī)械時(shí)發(fā)生這類事件將威脅到自己和他人的安全。如果患者在需要主動(dòng)參與的活動(dòng)中出現(xiàn)明顯的日間睡眠或入睡發(fā)作，則應(yīng)該告訴患者不得駕駛并避免其他有潛在風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)。
12.本品中還含有乳糖�；加泻币娺z傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 – 半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。
13.4 mg片中含有偶氮著色劑日落黃（E110），可能造成過敏反應(yīng)。
14.藥物依賴
本品的動(dòng)物研究和人類研究未顯示發(fā)生覓藥行為或身體依賴性的任何可能性。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：妊娠分類 C。尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分且嚴(yán)格對(duì)照的羅匹尼羅研究。所以應(yīng)僅在潛在獲益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才在妊娠期間服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片。
哺乳期婦女：鹽酸羅匹尼羅可抑制人的催乳素分泌，因而可能抑制乳汁分泌。對(duì)大鼠的研究表明，鹽酸羅匹尼羅和/或其代謝物可通過乳汁排泄。而在人體是否通過乳汁排泄尚未知。由于許多藥物通過人體乳汁排泄，而且鹽酸羅匹尼羅可能對(duì)哺乳期嬰兒造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此女性服藥期間不應(yīng)同時(shí)哺乳。
【兒童用藥】尚未確立兒童用藥的安全性和有效性。
【老年用藥】老年患者（65歲以上）無需進(jìn)行劑量調(diào)整，因?yàn)辂}酸羅匹尼羅緩釋片劑量是根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行個(gè)性化滴定的（詳見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，65歲以上患者的羅匹尼羅口服清除率相比年輕患者降低15％。
所有參加鹽酸羅匹尼羅緩釋片臨床研究的帕金森病患者中，387例的年齡是65歲及以上，107例患者是75歲及以上。接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者中，幻覺在老年受試者(10％)中比在非老年受試者(2％)中更常見。接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片和安慰劑的患者中總體不良事件的發(fā)生率均隨年齡增加而增加。
【藥物相互作用】
P450 酶
體外代謝研究顯示CYP1A2是負(fù)責(zé)羅匹尼羅代謝的主要酶。因此該酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑具有改變羅匹尼羅清除率的可能性。在帕金森病患者中進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示環(huán)丙沙星（CYP1A2抑制劑）使羅匹尼羅的Cmax和AUC分別提高60％和84％。因此，對(duì)于已接受本品的患者，當(dāng)使用或停用已知能抑制CYP1A2的藥品(環(huán)丙沙星、依諾沙星、西咪替丁或氟伏沙明等）時(shí)，可能需要調(diào)整本品劑量。
在帕金森病患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用試驗(yàn)研究了羅匹尼羅與CYP1A2代表性底物茶堿的相互作用，結(jié)果顯示羅匹尼羅或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)都沒有改變。因此與其他CYP1A2底物同時(shí)給藥不會(huì)改變羅匹尼羅的藥代動(dòng)力學(xué)。
因?yàn)橐阎狢YP1A2受吸煙誘導(dǎo)，所以吸煙預(yù)期可增加本品的清除率。一項(xiàng)在不寧腿綜合征患者中進(jìn)行的研究中，當(dāng)對(duì)參數(shù)進(jìn)行劑量歸一化時(shí)，吸煙者比不吸煙者的Cmax降低約30％，AUC降低約38％。
本品及其循環(huán)代謝物并不抑制或誘導(dǎo)P450酶；因此，本品不可能影響其他經(jīng)P450代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（詳見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
左旋多巴
鹽酸羅匹尼羅（2mg，每天3次）與卡比多巴＋左旋多巴（SINEMET? 10/100mg，每天2次）聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)羅匹尼羅的穩(wěn)態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為沒有影響（n=28）�？诜}酸羅匹尼羅（2mg，每天3次）會(huì)使左旋多巴的平均穩(wěn)態(tài)Cmax增加20％，但其AUC不受影響（n＝23）（詳見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
雌激素
群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示：雌激素（主要為炔雌醇：攝入0.6mg～3mg，歷經(jīng)4個(gè)月到23年）使患者口服羅匹尼羅的清除率減少36％（n=16）。在用雌激素治療時(shí)不必調(diào)整鹽酸羅匹尼羅緩釋片的劑量，因?yàn)闀?huì)根據(jù)耐受性和是否達(dá)到最佳治療效果來審慎遞增患者的劑量。然而，如果在用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療期間，停用雌激素或開始用雌激素，就需要對(duì)鹽酸羅匹尼羅緩釋片的劑量進(jìn)行調(diào)整。
多巴胺拮抗劑
由于羅匹尼羅是一種多巴胺激動(dòng)劑，多巴胺拮抗劑如精神安定類藥（酚噻嗪類、苯丁酮類和硫雜蒽類）或甲氧氯普胺可降低鹽酸羅匹尼羅緩釋片的療效。嚴(yán)重精神病患者使用精神安定類藥治療期間，如果要使用多巴胺激動(dòng)劑，需要充分評(píng)估其獲益/風(fēng)險(xiǎn)。
其他
羅匹尼羅與左旋多巴或多潘立酮沒有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，故無需調(diào)整這些藥物的劑量。羅匹尼羅與其他治療帕金森病的常用藥物也沒有相互作用。在一項(xiàng)對(duì)合并使用地高辛的帕金森病患者的試驗(yàn)中，兩藥物沒有相互作用，因而不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
目前尚無關(guān)于羅匹尼羅與酒精之間潛在相互作用的信息。與其他有中樞活性的藥物一樣，患者服用本品時(shí)飲酒應(yīng)謹(jǐn)慎。
【藥物過量】
人藥物過量經(jīng)驗(yàn)
在帕金森疾病研究項(xiàng)目中，已有患者無意或故意地過量服用本品。臨床研究中報(bào)告的速釋羅匹尼羅片的最大過劑量服用是7天內(nèi)服用了435 mg（62.1 mg/日）。在接受超過24 mg/日的患者中，報(bào)告的癥狀包括多巴胺能治療期間報(bào)告的常見不良事件（惡心、頭暈），以及幻視、多汗、幽居恐怖癥、舞蹈癥、心悸、暈厥、虛弱、夢(mèng)靨、血管迷走神經(jīng)性暈厥、異動(dòng)癥、激動(dòng)、胸痛、起立性低血壓、嗜睡和意識(shí)模糊狀態(tài)等。
藥物過量處理
本品藥物過量的癥狀一般與其多巴胺能活性相關(guān)；通過適當(dāng)采用多巴胺拮抗劑（如神經(jīng)松馳劑或胃復(fù)安）治療可減輕這些癥狀。推薦使用一般的支持性措施處理。必要時(shí)須維持生命體征。清除未被吸收的藥物。
【臨床試驗(yàn)】
最初在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究中確立了羅匹尼羅速釋片治療早期和晚期帕金森病的療效。
鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療晚期帕金森病的療效得到了1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究和臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的支持。
晚期帕金森病患者研究（與左旋多巴合用）
在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組臨床研究中確立了鹽酸羅匹尼羅緩釋片輔助左旋多巴治療帕金森病患者的療效。該研究在393例未充分使用左旋多巴控制癥狀的患者中（Hoehn & Yahr 標(biāo)準(zhǔn)分期 II～I(xiàn)V）進(jìn)行。允許患者合用司來吉蘭、金剛烷胺、抗膽堿能類和兒茶酚- O -甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，前提是篩選前和整個(gè)研究期間這些藥物的劑量已穩(wěn)定至少4周。評(píng)價(jià)的主要療效終點(diǎn)是總清醒“關(guān)期”時(shí)間較基線的平均變化。
本研究中患者的平均疾病持續(xù)時(shí)間是8.6年，使用左旋多巴的平均持續(xù)時(shí)間是6.5年，經(jīng)歷過至少3小時(shí)的清醒“關(guān)期”時(shí)間，基線時(shí)清醒“關(guān)期”時(shí)間平均約為7小時(shí)，平均基線UPDRS 運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分約為30分，且各治療組的平均數(shù)據(jù)相似。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組中左旋多巴的基線平均劑量為824 mg/日，安慰劑組為776 mg/日。患者以2 mg/日的劑量開始治療，持續(xù)一周，隨后每周遞增2 mg/日，直至達(dá)到6 mg/日的最低劑量。之后可進(jìn)一步增加鹽酸羅匹尼羅緩釋片的每日總劑量（基于治療反應(yīng)和耐受性）至8 mg/日。達(dá)到8 mg/日的日劑量后，減少背景治療的左旋多巴劑量。因此，可以大約每2周增加最多4 mg/日的劑量，直至達(dá)到最佳劑量（基于治療反應(yīng)和耐受性）。在第24周結(jié)束時(shí)鹽酸羅匹尼羅緩釋片的平均劑量是18.8 mg/日。劑量滴定是基于癥狀控制等級(jí)、計(jì)劃的左旋多巴劑量減少和/或耐受性。鹽酸羅匹尼羅緩釋片的最大允許日劑量是24 mg/日。
主要療效終點(diǎn)是第24周時(shí)總清醒“關(guān)期”時(shí)間較基線的平均變化。在第24周時(shí)，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組的總清醒“關(guān)期”時(shí)間平均減少了約2小時(shí)，安慰劑組平均減少了約1小時(shí)。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組與安慰劑組之間的總清醒“關(guān)期”時(shí)間的校正后平均差異為-1.7小時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)意義（ANCOVA, p<0.0001）。表明鹽酸羅匹尼羅緩釋片統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)于安慰劑的該終點(diǎn)結(jié)果，參見下表。
表 第24周總清醒“關(guān)期”時(shí)間較基線的變化
鹽酸羅匹尼羅緩釋片（n = 201） 安慰劑（n = 190）
基線時(shí)的平均“關(guān)期”時(shí)間（小時(shí)） 7.0 7.0
“關(guān)期”時(shí)間較基線的平均變化（小時(shí)） -2.1 -0.4
有利于鹽酸羅匹尼羅緩釋片的組間差異，即關(guān)于總“關(guān)期”時(shí)間（小時(shí)）的減少，主要和無異動(dòng)癥的總“開期”時(shí)間（小時(shí)）增加相關(guān)。鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者的左旋多巴劑量平均減少了278 mg/日（34％），而安慰劑治療患者平均減少了164 mg/日 (21％)。減少左旋多巴劑量的患者中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者有93％維持了其減量，而安慰劑治療患者為72％（p<0.001）。
【藥理毒理】
1.藥理作用
羅匹尼羅是一種非麥角林結(jié)構(gòu)的多巴胺受體激動(dòng)劑，在體外具有高相對(duì)特異性，對(duì)D2和D3多巴胺受體亞型具有完全內(nèi)在活性，與D3受體亞型結(jié)合的親和力高于D2或D4受體亞型。
羅匹尼羅在體外對(duì)阿 片受體具有中度親和力。羅匹尼羅及其代謝物在體外對(duì)多巴胺受體D1、5-HT1、5-HT2、苯二氮、GABA、毒蕈堿、α1-、α2-和β-腎上腺素能受體的親和力可忽略不計(jì)。
目前尚不清楚羅匹尼羅治療帕金森病的確切作用機(jī)制，但認(rèn)為是因?yàn)閷?duì)大腦尾殼核內(nèi)的突觸后多巴胺D2受體的刺激作用。該結(jié)論在各種帕金森病動(dòng)物模型的研究中得到支持，顯示羅匹尼羅可改善運(yùn)動(dòng)功能。尤其是，羅匹尼羅可降低靈長(zhǎng)類動(dòng)物中神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘發(fā)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路損害所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)缺陷。尚不清楚帕金森病中D3受體結(jié)合的相關(guān)性。
2.毒理研究
遺傳毒性
羅匹尼羅在Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞(L1578Y細(xì)胞)試驗(yàn)以及小鼠微核試驗(yàn)中未見致突變性或致染色體斷裂活性。
生殖毒性
雌性大鼠于交配前和交配期間以及整個(gè)妊娠期間給予羅匹尼羅，在20 mg/kg/日劑量（以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于最大人體推薦劑量MRHD（24 mg/日）的8倍）或更高劑量下會(huì)破壞著床。該影響被認(rèn)為是羅匹尼羅的降泌乳素作用所致。在人體中，對(duì)女性著床起重要作用的是絨毛膜促性腺激素而非泌乳素。大鼠于妊娠早期（妊娠期第0~8天）的泌乳素依賴階段給予低劑量(5 mg/kg)羅匹尼羅，在劑量達(dá)100 mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的40倍）時(shí)未見羅匹尼羅影響雌性生育力。在給藥劑量達(dá)125 mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的50倍）時(shí)，未見羅匹尼羅對(duì)雄性大鼠生育力有影響。
在動(dòng)物生殖毒性研究中，顯示羅匹尼羅對(duì)胚胎—胎仔發(fā)育有不良影響，包括致畸作用。妊娠大鼠在胎仔器官形成期給予24、36、和60倍MRHD劑量的羅匹尼羅，分別發(fā)生胎仔體重減少、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期給予8倍MRHD劑量的羅匹尼羅并與臨床相關(guān)劑量的左旋多巴聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示與單用左旋多巴相比，胎仔畸形（主要為足趾缺陷）的發(fā)生率更大、程度更嚴(yán)重。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，親代給予4倍MRHD時(shí)，觀察到哺乳期子代的生長(zhǎng)和發(fā)育受損以及雌性子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育改變。
致癌性
在CD-1小鼠中以5、15和50 mg/kg/日劑量、在SD大鼠中以1.5、15和50 mg/kg/日劑量（以mg/m2計(jì)，最高劑量分別相當(dāng)于MRHD的10倍和20倍）進(jìn)行了2年的致癌性研究。雄性大鼠在所有受試劑量下，即≥1.5 mg/kg（以mg/m2，相當(dāng)于MRHD的0.6倍），睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤顯著增加。因?yàn)閰⑴c了大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生和腺瘤形成的內(nèi)分泌機(jī)制與人類不相關(guān)，所以上述動(dòng)物結(jié)果對(duì)人類的提示意義不大。
雌性小鼠在50 mg/kg/日劑量（以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的10倍）時(shí)良性子宮內(nèi)膜息肉增加。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收：速釋羅匹尼羅的臨床研究中，超過88％的放射性標(biāo)記劑量經(jīng)尿液回收，絕對(duì)生物利用度是36％ ～ 57％ ，表明大約有50％發(fā)生首過效應(yīng)。
羅匹尼羅在24 mg/日劑量范圍內(nèi)顯示線性動(dòng)力學(xué) (8 mg速釋片，每日三次)�？诜�2～12 mg本品后，羅匹尼羅的全身暴露大約呈劑量比例性升高�？诜酒窌r(shí)，預(yù)計(jì)羅匹尼羅將在給藥4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。
相比速釋片，本品的相對(duì)生物利用度大約為100％。在給予帕金森病患者8 mg 本品的重復(fù)劑量研究中，本品和速釋羅匹尼羅片的劑量歸一化AUC(0-24) 和Cmin相似。本品的劑量歸一化Cmax比速釋劑型平均降低12％，中位達(dá)峰濃度時(shí)間為6～10小時(shí)。在單劑量研究中，與空腹服藥相比，健康受試者與進(jìn)食（即高脂肪餐）同服本品時(shí)AUC增加了大約30％，Cmax增加了大約44％。在帕金森患者的重復(fù)劑量研究中，相比空腹給藥，食物（即高脂肪餐）使AUC增加了20％，Cmax增加了44％；Tmax延長(zhǎng)了3小時(shí) (中位延長(zhǎng))。
分布：羅匹尼羅在人體中廣泛分布，表觀分布容積為7.5 L/kg (CV= 32％)。其中10～40％ 與血漿蛋白結(jié)合，血液血漿比為1:1。
代謝：羅匹尼羅大部分經(jīng)肝代謝。主要代謝途徑是N-去丙基化和羥基化，形成去丙基化代謝物和羥基代謝物。N-去丙基化代謝物轉(zhuǎn)化為氨基甲酰葡糖苷酸、羧酸和去丙基化羥基代謝物。羅匹尼羅的羥基代謝物被迅速葡糖醛酸化。
體外研究表明參與羅匹尼羅代謝的主要細(xì)胞色素P450同工酶是CYP1A2，已知吸煙和奧美拉唑?qū)υ撁赣姓T導(dǎo)作用，且氟伏沙明、美西律和老一代氟喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星和諾氟沙星對(duì)該酶有抑制作用。
消除：羅匹尼羅的口服清除率是47 L/hr (CV = 45％)，消除半衰期大約是6小時(shí)。小于10％的口服劑量以原藥形式經(jīng)尿液排泄。尿液中發(fā)現(xiàn)的主要代謝物是N-去丙基羅匹尼羅(40％)，其次是羧酸代謝物 (10％)和羥基代謝物的葡糖苷酸(10％)。
藥物相互作用：
環(huán)丙沙星：合并使用速釋羅匹尼羅（2 mg，每日三次）與環(huán)丙沙星（500 mg，每日兩次）（CYP1A2抑制劑）使羅匹尼羅的AUC平均增加84％，Cmax增加60％ (n = 12例患者)。
地高辛：10例患者合并使用速釋羅匹尼羅 (2 mg，每日三次)與地高辛 (0.125～ 0.25 mg，每日一次)，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。
茶堿：12例帕金森病患者使用茶堿(300 mg，每日兩次，CYP1A2底物)，未改變速釋羅匹尼羅 (2 mg，每日三次)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。速釋羅匹尼羅 (2 mg，每日三次)未改變12例帕金森病患者體內(nèi)茶堿(5 mg/kg IV)的藥代動(dòng)力學(xué)。
左旋多巴：合并使用速釋羅匹尼羅 (2 mg，每日三次)與卡比多巴 左旋多巴 (息寧10/100 mg，每日兩次)對(duì)羅匹尼羅的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響 (n = 28例患者)。每日三次口服速釋羅匹尼羅2 mg使左旋多巴的平均穩(wěn)態(tài)Cmax增加20％，但其AUC不受影響(n = 23例患者)。
雌激素：人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示較高劑量的雌激素 (通常與激素替代治療[HRT]相關(guān))使羅匹尼羅的口服清除降低大約35％。
常用藥物：人群分析顯示常用藥物如司來吉蘭、金剛烷胺、三環(huán)類抗抑郁藥、苯二氮卓類藥、布洛芬、噻嗪類利尿劑、抗組胺藥和抗膽堿能藥物不影響羅匹尼羅的口服清除率。
人群亞組：
因?yàn)楸酒分委熓且缘蛣┝块_始給藥，然后根據(jù)臨床耐受性逐漸向上滴定，以獲取最佳療效，所以無需基于性別、體重或年齡調(diào)整初始劑量。
年齡：相比于年輕患者，65歲以上患者的口服清除率降低了大約15％。因?yàn)榱_匹尼羅劑量是根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化滴定，所以無需對(duì)老年患者（65歲以上）進(jìn)行劑量調(diào)整。
性別：女性和男性患者顯示出相似的口服清除率。
人種：尚未評(píng)價(jià)人種對(duì)羅匹尼羅藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
腎損傷：基于人群藥代動(dòng)力學(xué)分析，中度腎損傷患者（肌酐清除率30～50 mL/min）與肌酐清除率大于50 mL/min的年齡匹配人群的羅匹尼羅藥代動(dòng)力學(xué)沒有差異。因此，無需對(duì)中度腎損傷患者進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在重度腎損傷患者中進(jìn)行羅匹尼羅的研究。
尚不清楚血液透析對(duì)羅匹尼羅清除率的影響，但是由于羅匹尼羅的表觀分布容積相對(duì)較高(7.5 L/kg)，預(yù)計(jì)通過血液透析不能大量清除羅匹尼羅。
肝損傷：尚未在肝損傷患者中研究羅匹尼羅的藥代動(dòng)力學(xué)。
其他疾�。喝巳核幋鷦�(dòng)力學(xué)分析顯示具有高血壓、抑郁、骨質(zhì)疏松癥/關(guān)節(jié)炎和失眠等合并癥的患者與僅具有帕金森病的患者相比，羅匹尼羅的口服清除率沒有變化。
【貯藏】25℃以下，干燥處保存。
【包裝】鋁塑包裝，28片/盒。
【有效期】36個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20150188
【批準(zhǔn)號(hào)】注冊(cè)證號(hào)H20150415
【生產(chǎn)企業(yè)】GLAXO WELLCOME, S.A.
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