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維加特（乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊）
【維加特藥品名稱】
通用名稱：乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊
商品名稱：維加特 Ofev
英文名稱：Nintedanib esilate soft capsules
漢語拼音：Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang
【維加特成份】
本品主要成份為：乙磺酸尼達(dá)尼布
化學(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙�；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽 (1:1)
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C31H33N5O4 • C2H6O3S或 C33H39N5O7S
分子量：649.76 g/mol（乙磺酸鹽）
539.62 g/mol（游離堿）
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【維加特性狀】
本品為淡粉棕色（100mg規(guī)格）或棕色（150mg規(guī)格）不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。
【維加特適應(yīng)癥】
本品用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。
【維加特規(guī)格】
按C31H33N5O4計算（1）100mg（2）150 mg。
【維加特用法用量】
應(yīng)該由具有診斷和治療IPF經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。
本品推薦劑量為每次150 mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。
根據(jù)患者耐受程度可降低劑量至100mg，每日兩次，治療開始前及給藥過程中需定期檢查肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)降低劑量或停藥（參見[注意事項]、[不良反應(yīng)]）。
本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達(dá)尼布藥代動力學(xué)的影響。
如果漏服了一個劑量的藥物，應(yīng)在下一計劃服藥時間繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補服漏服的劑量。不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量300 mg。
劑量調(diào)整
如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見[注意事項]、[不良反應(yīng)]）可包括降低劑量和暫時中斷給藥直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平�？刹捎猛暾麆┝浚看�150 mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100 mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次100 mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。
肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之內(nèi)，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150 mg，每日兩次）。
當(dāng)AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀時，應(yīng)停用本品。
對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A級）,慎用。
特殊人群
兒童人群
尚未在臨床試驗中研究本品在兒童患者中的安全性和有效性。
老年患者（≥65歲）
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。對≥75 歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)。
人種
基于群體藥代動力學(xué)（PK）分析，無需調(diào)整本品的起始劑量（參見[注意事項]、[藥代動力學(xué)]）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。
年齡、體重和性別
根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達(dá)尼布的暴露量沒有影響（參見[藥代動力學(xué)]）。
腎損傷
小于1％的單劑量尼達(dá)尼布是通過腎臟排泄的（參見[藥代動力學(xué)]）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中對尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。
肝損傷
尼達(dá)尼布主要通過膽汁/糞便排泄消除（> 90％）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見[藥代動力學(xué)]）。
在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用。
在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。
尚未在分類為Child Pugh B和C級的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議使用本品對中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者進(jìn)行治療（參見[藥代動力學(xué)]）。
吸煙者
吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。
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【維加特不良反應(yīng)】
1. 安全性概要
尼達(dá)尼布已在多個臨床試驗中對1529例特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者對進(jìn)行了研究。以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于涉及1061例患者的對比給予尼達(dá)尼布150 mg每日兩次和安慰劑的兩項為期52周的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。與使用尼達(dá)尼布相關(guān)的最常見不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應(yīng)的不良反應(yīng)的管理請參見[注意事項]。按藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（MedDRA）系統(tǒng)器官分類（SOC）提供了不良反應(yīng)總結(jié)和頻率分類（如表1）。
表 1 為期52周的兩項安慰劑對照組3期臨床試驗中尼達(dá)尼布組（638名患者）或上市后報告的不良藥物反應(yīng)（ADR）的頻率匯總表
按照以下頻率分類的定義：十分常見：≥1/10；常見：≥1/100至<1/10；偶見：≥1/1,000至<1/100；罕見：≥1/10,000至<1/1,000；十分罕見：<1/10,000；未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。
在每個頻率組，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出。
表 1： 按頻率分類的ADR總結(jié)
1） 該術(shù)語代表了一組事件，用來描述一個廣義的醫(yī)學(xué)概念，而非單個疾病或某個MedDRA中的首選術(shù)語（PT）。
2） 在上市后階段觀察到的非嚴(yán)重及嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。
特定不良反應(yīng)的描述
腹瀉
有62.4％使用尼達(dá)尼布的患者報告發(fā)生腹瀉。強度為重度的事件占尼達(dá)尼布治療組的3.3％。超過三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個月。腹瀉導(dǎo)致4.4％的患者永久終止治療，其余患者則通過止瀉治療、降低劑量或中斷治療得以控制該類事件（參見[注意事項]）。
肝酶升高
有13.6％使用尼達(dá)尼布的患者報告發(fā)生肝酶升高（參見[注意事項]）。肝酶的升高是可逆的，并且不會導(dǎo)致具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病。關(guān)于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對特殊人群、推薦措施和劑量調(diào)整的更多信息請參見[注意事項]和[用法用量]。
血小板減少癥
血小板減少癥可能會發(fā)生，導(dǎo)致出血的嚴(yán)重病例已有報道。仔細(xì)觀察患者，例如定期進(jìn)行血液測試。如果觀察到任何異常情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧�，比如停止本品的治療�?br />
2. 在主要臨床試驗中不良反應(yīng)的發(fā)生情況
由于開展不同的臨床試驗的條件之間存在較大差異，因而在某一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中所觀察到的發(fā)生率直接比較，也無法反映臨床實踐中所觀察到的發(fā)生率。
本品的安全性在臨床試驗的1000多例IPF患者進(jìn)行了評估，其中包括200多例暴露于本品超過2年的患者。
在三個隨機化、雙盲、安慰劑對照，為期52周的試驗中研究了本品。在一項2期（TOMORROW）和兩項3期（INPULSIS-1和INPULSIS-2）試驗中，723例IPF患者接受了本品150 mg，每日兩次，而508例患者接受了安慰劑。本品治療患者的中位暴露持續(xù)時間為10個月，而安慰劑治療患者為11個月。受試者年齡在42至89歲之間（中位年齡67歲）。大多數(shù)患者為男性（79％）和高加索人（60％）。
接受本品治療的患者報告的最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（多于安慰劑組）包括支氣管炎（1.2％ 對比 0.8％）和心肌梗死（1.5％ 對比 0.4％）。接受本品治療的患者報告的導(dǎo)致死亡的最常見不良事件（多于安慰劑組）包括肺炎（0.7％對比 0.6％）、肺部惡性腫瘤（0. 3％對比 0％）和心肌梗死（0.3％對比0.2％）。在事先定義的包括心肌梗死在內(nèi)的重大心血管不良事件（MACE）這一類別中，0.6％的接受本品治療患者和1.8％的接受安慰劑治療患者報告了致死性事件。
有16％接受本品治療的患者和1％接受安慰劑治療的患者報告了導(dǎo)致永久性劑量降低的不良反應(yīng)。接受本品治療的患者所報告的導(dǎo)致永久性劑量降低的最常見不良反應(yīng)是腹瀉（11％）。
有21％接受本品治療的患者和15％接受安慰劑治療的患者報告了導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)。接受本品治療的患者所報告的導(dǎo)致停止治療的最常見的不良反應(yīng)是腹瀉（5％）、惡心（2％）和食欲減退（2％）。
此外，與接受安慰劑治療的患者相比，接受本品治療的患者報告的甲狀腺功能減退癥（1.1％ 對比0.6％）較多。
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【維加特禁忌】
本品禁用于已知對尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何本品輔料過敏的患者。
中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者禁用本品。
妊娠期間禁用本品（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理]）。
【維加特注意事項】
胃腸道疾病
腹瀉
在兩項INPULSIS試驗中（參見[臨床試驗]），腹瀉為最常見的胃腸道事件，分別在62.4％的本品治療的患者和18.4％的安慰劑治療的患者中被報告（參見[不良反應(yīng)]）。在大多數(shù)患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，發(fā)生于治療初期3個月內(nèi)。腹瀉導(dǎo)致10.7％的患者的藥物劑量降低，導(dǎo)致4.4％的患者停止治療。
應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當(dāng)?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要中斷治療�？刹捎媒档偷膭┝浚看�100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次150 mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。
惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。惡心導(dǎo)致2.0％的患者停止尼達(dá)尼布治療。嘔吐導(dǎo)致0.8％的患者停止尼達(dá)尼布治療。
如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟�，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療�？刹捎媒档偷膭┝浚看�100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次150 mg，每日兩次）恢復(fù)治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。
腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水和/或電解質(zhì)紊亂。
肝功能
尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者禁用本品。
在輕度肝損傷（Child Pugh A）患者中，不良事件的風(fēng)險可能會隨著暴露量的增加而增加。輕度肝損傷患者謹(jǐn)慎使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見[用法用量]、[藥代動力學(xué)]）。
在尼達(dá)尼布治療中，對藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。尼達(dá)尼布給藥可伴有肝酶（ALT、AST、堿性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高。在降低劑量或中斷治療時，氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的升高是可逆的。分別在接受本品治療前、之后持續(xù)3個月每月1次、而后每3個月1次，進(jìn)行肝功能（ALT、AST和膽紅素）檢查；或根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行檢查。肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療（參見[用法用量]）。
體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險增加（參見[藥代動力學(xué)]）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。
如果檢查到了氨基轉(zhuǎn)移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之內(nèi)，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，建議降低劑量或中斷本品治療，并應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。一旦氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至基線值，本品治療可再次增加至完整劑量（每次150 mg，每日兩次），或以減少的劑量（每次100 mg，每日兩次）重新開始本品治療，并可后續(xù)增加至完整劑量（參見[用法用量]）。如果任何肝功能檢測指標(biāo)升高伴有肝損傷的臨床體征或癥狀，例如黃疸，則應(yīng)永久性停止本品治療。應(yīng)該尋找其他可能引起肝酶升高的原因。
出血
對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險升高。在使用本品的兩項INPULSIS試驗中，尼達(dá)尼布治療組（10.3％）患者發(fā)生出血性不良事件的頻率略高于安慰劑組（7.8％）。最常見的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組的嚴(yán)重出血事件的頻率較低且相似（安慰劑組：1.4％; 尼達(dá)尼布治療組: 1.3％）。
兩項INPULSIS研究并未入選具有已知出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。上市后，曾報道發(fā)生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治療或其他可導(dǎo)致出血的藥物的患者。因此，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才給予這些患者本品治療。
在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。
動脈血栓栓塞
兩項INPULSIS試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。所報告的動脈血栓栓塞事件很少：安慰劑組有0.7％的患者報告該事件，尼達(dá)尼布治療組有2.5％的患者報告該事件。盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達(dá)尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達(dá)尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分?jǐn)?shù)（1.6％）與安慰劑組（0.5％）相比更高。對具有較高心血管風(fēng)險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。
靜脈血栓栓塞
在兩項INPULSIS試驗中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險升高�？紤]到尼達(dá)尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險可能會增加。
胃腸道穿孔
在兩項INPULSIS試驗中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險增加�？紤]到尼達(dá)尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進(jìn)行治療時，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。
高血壓
本品可能會引起血壓升高。應(yīng)定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應(yīng)進(jìn)行檢測。
傷口愈合并發(fā)癥
在兩項INPULSIS試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機制，尼達(dá)尼布可能會影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)，本品的治療。
QT間期影響
在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長QT間期的證據(jù)（參見[臨床試驗]）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達(dá)尼布治療時，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。
大豆卵磷脂
本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過敏反應(yīng)。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險也同時增加（參見[禁忌]）。
對駕駛和操縱機器能力的影響
尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機器。
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【維加特孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力的婦女以及避孕
尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼達(dá)尼布對激素類避孕藥的代謝和療效的影響，應(yīng)使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。
妊娠
尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見[藥理毒理]）。由于尼達(dá)尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗。
如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。
如果患者在接受本品治療期間懷孕，應(yīng)告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。應(yīng)考慮終止治療。
哺乳
尚無尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（≤ 0.5％給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
生育力
基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150 mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見[藥理毒理]）。
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【維加特兒童用藥】
尚未在兒童和青少年中實施臨床試驗。
【維加特老年用藥】
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)（參見[藥代動力學(xué)]）。
【維加特藥物相互作用】
P-糖蛋白（P-gp）
尼達(dá)尼布是P-gp的底物（參見[藥代動力學(xué)]）。在一項藥物相互作用的專項研究中，聯(lián)合給予P-gp強效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積（AUC）計，可使尼達(dá)尼布暴露量增加至1.61倍，按峰濃度（Cmax）計，可使其暴露量增加至1.83倍。
在一項聯(lián)合使用P-gp強效誘導(dǎo)劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨給予尼達(dá)尼布相比，尼達(dá)尼布得暴露量按藥時曲線下面積（AUC）計下降至50.3％；按峰濃度（Cmax）計下降至60.3％。
如果與本品聯(lián)合給藥，P-gp強效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達(dá)尼布暴露量。在這些病例中，應(yīng)密切監(jiān)測患者對尼達(dá)尼布的耐受性。處理不良反應(yīng)可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療（參見[用法用量]）。
P-gp強效誘導(dǎo)劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達(dá)尼布暴露量。應(yīng)考慮選擇無P-gp誘導(dǎo)作用的或誘導(dǎo)作用極小的替代性合并用藥。
食物
建議本品與食物同時服用（參見[藥代動力學(xué)]）。
細(xì)胞色素（CYP）-酶
尼達(dá)尼布的生物轉(zhuǎn)換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（游離酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不會抑制或誘導(dǎo)CYP酶（參見[藥代動力學(xué)]）。因此，認(rèn)為基于CYP代謝的與尼達(dá)尼布發(fā)生藥物相互作用發(fā)生的可能性很低。
與其他藥物聯(lián)合給藥
尚未對尼達(dá)尼布與激素類避孕藥的潛在相互作用進(jìn)行探索。
尼達(dá)尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH<3的酸性環(huán)境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗中，與質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯(lián)合給藥對尼達(dá)尼布的暴露量（谷濃度）沒有影響。
抗凝劑
尼達(dá)尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風(fēng)險。應(yīng)密切監(jiān)測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調(diào)整抗凝治療。
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【維加特藥物過量】
對本品藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期研究中所給予的尼達(dá)尼布的單次最大劑量為450 mg，每日一次。另外，腫瘤學(xué)項目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應(yīng)與已知的尼達(dá)尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應(yīng)中恢復(fù)。
在INPULSIS試驗中，1例患者意外暴露于600 mg劑量，每日一次，共21天。在錯誤給藥期間，出現(xiàn)了非嚴(yán)重不良事件（鼻咽炎），隨后恢復(fù)，未報告其他事件。
在藥物過量的情況下，應(yīng)中斷治療，并根據(jù)需要啟動常規(guī)支持性措施。
【維加特臨床試驗】
在兩項設(shè)計相同的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼達(dá)尼布在IPF患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線FVC<正常預(yù)計值50％或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正�；�預(yù)計值30％的患者。以3:2的比例隨機給予患者本品150 mg或安慰劑，每日兩次，共52周。
主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關(guān)鍵次要終點為52周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分相對于基線的變化值以及至首次IPF急性加重的時間。
FVC的年下降率
與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者中FVC的年下降率（以mL計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結(jié)果見表2。
表2 試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中FVC的年下降率（mL）– 治療集
1基于隨機系數(shù)回歸模型的估計。
在所有預(yù)先設(shè)定的敏感性分析中證實了尼達(dá)尼布對FVC年下降率影響的穩(wěn)健性。
另外，其他肺功能終點例如第52周時FVC相對于基線的變化以及進(jìn)一步證實尼達(dá)尼布對延緩疾病進(jìn)展作用的FVC應(yīng)答者分析中，都觀察到了相似的結(jié)果。基于對研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總分析，兩治療組中相對于基線的變化隨時間的演變見圖1。
圖1 所觀察到的FVC相對于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時間的變化，INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總研究
FVC應(yīng)答者分析
在兩項INPULSIS試驗中，尼達(dá)尼布組中FVC應(yīng)答者的比率與安慰劑組相比顯著更高。FVC應(yīng)答者定義為絕對降幅不超過FVC ％預(yù)測值的5％（IPF中死亡風(fēng)險升高的臨界預(yù)測指標(biāo)）。在采用10％的保守臨界值進(jìn)行的分析中觀察到了相似的結(jié)果。單個和匯總研究結(jié)果見表3。
表3 在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中52周時的FVC應(yīng)答者的比例 – 治療集
1根據(jù)臨界值和第52周時的評價，應(yīng)答者為絕對降幅不超過FVC％預(yù)測值的5％或10％的患者。
2基于邏輯回歸
至進(jìn)展（FVC％預(yù)測絕對值下降≥10％或死亡）時間
在單獨的兩項INPULSIS試驗中，與安慰劑相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險呈統(tǒng)計學(xué)顯著性降低。在匯總分析中，風(fēng)險比（HR）是0.60，表明接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險與安慰劑相比減少了40％，見表4。
表4 在52周內(nèi)，F(xiàn)VC％預(yù)測絕對值下降≥10％或死亡的患者比例和試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)至進(jìn)展時間-治療集
基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周 7天）。
2基于Log-rank檢驗。
3基于Cox’s回歸模型。
第52周時SGRQ總評分相對于基線的變化
在第52周時對測量與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進(jìn)行了分析。在INPULSIS-2中，與接受尼達(dá)尼布150 mg 每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的SGRQ總評分相對于基線的增加更大。尼達(dá)尼布組中HRQoL的惡化更�。粌芍委熃M間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（-2.69；95％ CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。
在INPULSIS-1中，尼達(dá)尼布與安慰劑組間第52周時SGRQ總評分相對于基線的增加是相當(dāng)?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95％ CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，尼達(dá)尼布組中SGRQ總評分從基線至第52周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95％ CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）�？傮w上，尼達(dá)尼布對采用SGRQ總評分測量的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。
至首次IPF急性加重的時間
在INPULSIS-2試驗中，接受尼達(dá)尼布治療的患者在52周期間內(nèi)首次IPF急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比顯著降低，在INPULSIS-1試驗中，兩治療組間無差異。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個與匯總的研究結(jié)果見表5。
表5 基于試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報告的事件，52周內(nèi)至首次急性加重的時間 – 治療集
1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周 7天）。
2基于Log-rank檢驗。
3基于Cox回歸模型。
研究者報告的所有IPF急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF急性加重時間進(jìn)行了預(yù)先設(shè)定的敏感性分析。在52周內(nèi)出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達(dá)尼布組（1.9％的患者）小于安慰劑組（5.7％的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對裁定為加重事件進(jìn)行至事件時間分析獲得的風(fēng)險比（HR）為0.32（95％ CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組首次IPF急性加重的風(fēng)險下降具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。
生存分析
在對INPULSIS試驗的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的匯總分析中，尼達(dá)尼布組在52周內(nèi)的總死亡率（5.5％）與安慰劑組（7.8％）相比更低。至死亡時間分析結(jié)果是風(fēng)險比（HR）為0.70（95％ CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存終點的結(jié)果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達(dá)尼布的一致性數(shù)值差異，見表6。
表6 試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)的52周內(nèi)全因死亡率–治療集
1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周 7天）。
2基于Log-rank檢驗。
3基于Cox回歸模型
來自2期試驗（TOMORROW）本品 150 mg，每日兩次的結(jié)果的支持性證據(jù)：
一項包含了尼達(dá)尼布150 mg 每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性2期試驗提供了額外的有效性證據(jù)。尼達(dá)尼布組的主要終點52周內(nèi)FVC的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰劑組（-0.190 L/年，N = 83）。兩治療組間的估計差異為0.131 L/年（95％ CI ：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達(dá)到了名義統(tǒng)計學(xué)顯著性（p = 0.0136）。
安慰劑組52周時SGRQ總評分相對于基線的估計平均變化為5.46，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量惡化，尼達(dá)尼布組為-0.66，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量穩(wěn)定。尼達(dá)尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95％ CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。
尼達(dá)尼布組52周時出現(xiàn)IPF急性加重的患者例數(shù)（2.3％，N = 86）與安慰劑組（13.8％，N = 87）相比更少。尼達(dá)尼布與安慰劑相比的估計風(fēng)險比為0.16（95％ CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。
對QT間期的影響
在腎細(xì)胞癌患者中實施的一項尼達(dá)尼布單藥治療對比舒尼替尼單藥治療的專項研究中，記錄并分析了QT/QTc測量值。在該研究中，單次口服尼達(dá)尼布200 mg和多次口服尼達(dá)尼布200 mg，每日兩次，共15天，均未延長QTc間期。
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【維加特藥理毒理】
藥理作用
尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點，阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用。
毒理研究
遺傳毒性
尼達(dá)尼布Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布100mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為致癌性
在2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分別為<=\"\" p=\"\" style=\"margin: 0px; padding: 0px;\">
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【維加特藥代動力學(xué)】
尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中相似。尼達(dá)尼布的PK呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加（劑量范圍50-450 mg，每日1次；150 -300 mg，每日2次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，IPF患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為1.76倍。在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達(dá)尼布的PK個體間變異程度為中度至高度（標(biāo)準(zhǔn)PK參數(shù)的變異系數(shù)在30％-70％的范圍內(nèi)），而個體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40％）。
吸收
尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2 - 4小時達(dá)到最大血漿濃度（范圍0.5 - 8小時）。在健康志愿者中100 mg劑量的絕對生物利用度為4.69％（90％ CI：3.615 - 6.078）。轉(zhuǎn)運子效應(yīng)和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。
劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50 - 450 mg每日一次和劑量范圍150 - 300 mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達(dá)尼布暴露量增加了約20％（CI：95.3 - 152.5％），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時）。
分布
尼達(dá)尼布符合最小雙相處置動力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050 L，45.0％ gCV）。
在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8％。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。
代謝
尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團BIBF 1202。BIBF 1202隨后通過UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化為BIBF 1202葡糖苷酸。
尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP 3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5％，與之相比，酯裂解大約占25％。由于尼達(dá)尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達(dá)尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。
消除
靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390 mL/min，28.8％ gCV）�？诜o藥后48小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05％（31.5％ gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4％（24.2％ gCV）；腎臟清除率為20 mL/min（32.6％ gCV）�？诜o予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的93.4％，2.61％ gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻(xiàn)較低（劑量的0.649％，26.3％ gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的（超過90％）。尼達(dá)尼布的終末半衰期為10至15小時（gCV％大約為50％）。
轉(zhuǎn)運
尼達(dá)尼布是P-gp的底物之一。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運體之間的潛在相互作用參見[藥物相互作用]。尼達(dá)尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床相關(guān)性較低。類似結(jié)果也適用于尼達(dá)尼布作為OCT-1底物時的研究。
暴露-應(yīng)答關(guān)系
暴露應(yīng)答分析表明在2期和3期研究中觀察到的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3-5ng/mL（相對標(biāo)準(zhǔn)誤：54-67％）。
在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為風(fēng)險確定因素，實際給藥劑量可能會更好的預(yù)測發(fā)生任何強度的腹瀉的風(fēng)險（參見[注意事項]）。
特殊人群中的群體藥代動力學(xué)分析
尼達(dá)尼布在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中的藥代動力學(xué)特性相似。基于在IPF和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（N = 1191）中實施的群體藥代動力學(xué)（Pop PK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預(yù)估）、肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動力學(xué)分析表明，對尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒有臨床意義（參見[注意事項]）。
年齡
尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16％，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13％。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5％的人群年齡超過75歲。基于PopPK 模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為20 - 25％。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。
體重
體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對于中位體重為71.5 kg的患者，AUCτ,ss在體重50 kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25％，在體重100 kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19％。
人種
與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50％，在日本人中升高了16％，在韓國人中下降了16-22％。
來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。
腎損傷
根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30 mL/min）的數(shù)據(jù)有限。
肝損傷
在一項關(guān)于本品的1期單劑量臨床藥代動力學(xué)研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A級）和8例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B級）與17例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），比肝功能正常受試者高2.4倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高2.2倍（90％CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達(dá)尼布暴露量比肝功能正常受試者高6.9倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高7.6倍（90％CI：5.1- 11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C級）進(jìn)行研究。
與吡非尼酮聯(lián)合治療
在日本IPF患者中實施的一項平行組設(shè)計研究中，對尼達(dá)尼布與吡非尼酮聯(lián)合治療進(jìn)行了研究。24例患者接受了尼達(dá)尼布150 mg，每日兩次，共28天的治療。在13例患者中，在標(biāo)準(zhǔn)劑量的吡非尼酮長期治療的基礎(chǔ)上加入了尼達(dá)尼布治療。11例患者接受了尼達(dá)尼布單藥治療。與單獨給予尼達(dá)尼布相比，在吡非尼酮的基礎(chǔ)上給予尼達(dá)尼布時，尼達(dá)尼布暴露量按AUC計下降至68.3％，按Cmax計下降至59.2％。尼達(dá)尼布對吡非尼酮的PK沒有影響。由于聯(lián)合暴露的時間較短以及患者例數(shù)過少，無法得出有關(guān)與吡非尼酮聯(lián)合用藥的獲益-風(fēng)險結(jié)論。
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【維加特貯藏】
請保存于25℃以下。
請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！
【維加特包裝】
鋁/鋁泡罩包裝。
30粒/盒、 60粒/盒。
【維加特有效期】
36個月。
【維加特執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160186
【維加特進(jìn)口藥品注冊證號】
進(jìn)口藥品注冊證號：H20170354, H20170355
【維加特生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：Boehringer Ingelheim International GmbH
地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein,Germany
生產(chǎn)廠商：Catalent Germany Eberbach GmbH
廠商地址：Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach,Germany
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