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商品名稱(chēng)：釋倍靈、Mozobil
通用名稱(chēng)：普樂(lè)沙福注射液
英文名稱(chēng)：Plerixafor Injection
漢語(yǔ)拼音：Puleshafu Zhusheye
【釋倍靈成份】本品主要成份是普樂(lè)沙福。
化學(xué)名稱(chēng): 1,1‘[1,4-亞苯基雙 (亞甲基) ]-雙-1,4,8,11-四氮環(huán)十四烷分子式: C28H54N8 分子量: 502.79 輔料:氯化鈉、注射用水(如需要,用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0~7.5)。
【釋倍靈性狀】本品為無(wú)色至淡黃色澄明液體。
【釋倍靈適應(yīng)癥】本品與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)用，適用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者動(dòng)員造血干細(xì)胞(HSC)進(jìn)入外周血，以便于完成HSC采集與自體移植。
【釋倍靈規(guī)格】 1.2ml: 24mg
【釋倍靈用法用量】推薦的用法用量在給藥前應(yīng)檢查藥瓶是否有顆粒物質(zhì)和變色,如果有顆粒物質(zhì)或者溶液變色,不得使用�；颊呓邮蹽-CSF每天1次、共給藥4天后開(kāi)始本品治療。在開(kāi)始每次采集前11小時(shí)進(jìn)行本品給藥，最多連續(xù)給藥4天。根據(jù)體重確定本品皮下注射給藥的推薦劑量: 患者體重小于或等于83kg時(shí)，20mg固定劑量，或者按體重0.24mg/kg。患者體重大于83kg時(shí)，按體重0.24 mg/kg 使用患者實(shí)際體重計(jì)算本品的給藥體積。每瓶含有1.2 mL溶液，濃度20mg/mL，根據(jù)如下公式計(jì)算患者給藥體積: 0.012x患者實(shí)際體重(kg) =給藥體積(mL) 在普樂(lè)沙福首次給藥前1周內(nèi)稱(chēng)量體重,用于計(jì)算普樂(lè)沙福給藥劑量。在臨床研究中，最高根據(jù)患者理想體重的175％計(jì)算普樂(lè)沙福劑量。未研究體重超過(guò)患者理想體重的175％中普樂(lè)沙福的劑量和治療情況。使用以下公式確定理想體重: 男(kg): 50 2.3X ((身高(cm) X0.394) -60); 女(kg): 45.5 2.3X ((身高(cm) X0.394) -60)。根據(jù)暴露量隨體重增加而增加，本品劑量不得超過(guò)40mg/天。推薦的伴隨用藥在開(kāi)始首次本品給藥前連續(xù)4天以及每天進(jìn)行采集前，每天上午給予G-CSF10μg/kg。腎功能不全患者的用藥在中度和重度腎功能不全患者中(估算的肌酐清除率(CLcR)小于或等于50mL/min),.根據(jù)體重降低三分之一的本品劑量，見(jiàn)表1。如果CLcRS小于或等于50 mL/min,劑量不得超過(guò)27mg/天，因?yàn)閙g/kg基礎(chǔ)計(jì)算的劑量導(dǎo)致普樂(lè)沙福暴露隨體重增加而增加。(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué))如果將使用劑量降低三分之-，全身藥物暴露在中度和重度腎功能不全患者與正常腎功能患者中相似。(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)))。男性肌酐清除率(mL/min) =體重(kg) x (140-年齡(歲))除以（72x血清肌酐(mg/dL)）女性: 肌酐清除率(mL/min) = 0.85x 男性計(jì)算數(shù)值尚無(wú)足夠信息推薦透析患者的用藥劑量。兒童患者兒童患者使用經(jīng)驗(yàn)有限。尚未確立18歲以下兒童使用本品的安全性和有效性。老年患者(>65歲) 腎功能正常的老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。肌酐清除率≤50mL/min老年患者建議調(diào)整劑量(見(jiàn)上文腎功能不全)。一般來(lái)說(shuō)，因?yàn)槟I功能減弱發(fā)生率隨年齡增加而增高，所以應(yīng)謹(jǐn)慎選擇老年患者的給藥劑量。【釋倍靈不良反應(yīng)】本說(shuō)明書(shū)所描述的不良反應(yīng)來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的,在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較,也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。以下嚴(yán)重不良反應(yīng)將在本說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)討論: ●過(guò)敏性休克和過(guò)敏反應(yīng) ●白血病患者的潛在腫瘤細(xì)胞動(dòng)員作用 ●循環(huán)白細(xì)胞增加和 血小板計(jì)數(shù)降低 ●潛在的腫瘤細(xì)胞動(dòng)員作用 ●脾腫大 1.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)國(guó)外臨床研究中不良反應(yīng)的總結(jié)本品與G-CSF聯(lián)用的患者中報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(大于或等于10％) (不考慮因果關(guān)系),并且HSC動(dòng)員和采集期間本品給藥患者發(fā)生率大于安慰劑給藥患者的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、疲乏、注射部位反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、頭暈和嘔吐。從2項(xiàng)安慰劑對(duì)照隨機(jī)III期研究(301例患者)和10項(xiàng)非對(duì)照II期研究(242例患者)中獲得本品與G-CSF聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)�；颊咧饕ㄟ^(guò)每日皮下注射0.24 mg/kg普樂(lè)沙福進(jìn)行治療。在這些研究中普樂(lè)沙福的中位暴露時(shí)間為2天(范圍為1-~7天)。在非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，在本品和G-CSF組中共有301例患者接受治療，安慰劑和G-CSF治療組中包含292例患者。在開(kāi)始首次本品0.24mg/kg 皮下注射或安慰劑給藥前4天以及每天進(jìn)行造血干細(xì)胞采集之前，每天上午對(duì)患者給予G-CSF 10ug/kg。接受本品給藥的25％患者中發(fā)生(不考慮因果關(guān)系)，并且造細(xì)胞干動(dòng)員和采集期間本品給藥患者發(fā)生率大于安慰劑給藥患者的不良反應(yīng)。在隨機(jī)對(duì)照研究中，34％的NHL和MM患者在本品皮下注射部位可見(jiàn)輕度到中度注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)包括紅班、血腫、出血、硬結(jié)、炎癥、刺激、疼痛、感覺(jué)異常、瘙癢、皮疹、腫脹和蕁麻疹。少于1％的患者在本品給藥后30min內(nèi)可見(jiàn)輕度到中度過(guò)敏反應(yīng)，包括1種或多種如下反應(yīng):蕁麻疹(n=2)、眶周腫脹(n=2)、呼吸困難(n=1)或缺氧(n=1)。通過(guò)治療(例如抗組胺藥、皮質(zhì)激素、補(bǔ)水或補(bǔ)充氧氣)可以緩解癥狀或癥狀自然緩解。皮下注射后可發(fā)生血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、直立性低血壓和/或暈厥。在本品腫瘤和健康志愿者研究中，少于1％的受試者在皮下注射本品(劑量小于或等于0.24 mg/kg)后發(fā)生血管迷走神經(jīng)反應(yīng)。大部分事件發(fā)生在本品給藥后1小時(shí)內(nèi)。由于可能出現(xiàn)這些反應(yīng)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。在隨機(jī)對(duì)照研究中HSC動(dòng)員和采集期間<5％患者中發(fā)生，但報(bào)告與本品相關(guān)的其他不良反應(yīng)包括腹痛、多汗、腹脹、口干、紅斑、胃部不適、乏力、口腔感覺(jué)減退、便秘、消化不良和肌肉骨骼疼痛。白細(xì)胞增多:在臨床試驗(yàn)中，在7％本品給藥患者和1％安慰劑給藥患者中在HSC采集前日或者當(dāng)天觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到100000/uL或更高。未見(jiàn)白細(xì)胞淤滯的并發(fā)癥或者臨床癥狀。中國(guó)臨床研究中不良反應(yīng)的總結(jié)在中國(guó)NHL患者中開(kāi)展的II期臨床研究(EFC12482) 中，有51名患者實(shí)際暴露于本品和G-CSF治療，另49名患者接受了安慰劑和G-CSF治療。表3列出了在從第4天G-CSF動(dòng)員到最后-次HSC采集后24小時(shí)內(nèi)，普樂(lè)沙福組發(fā)生率21％，且發(fā)生率高于對(duì)照組，并認(rèn)為與本品相關(guān)的不良反應(yīng)。 2.上市后經(jīng)驗(yàn)除臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)外，在本品上市后報(bào)告了如下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來(lái)白不確定規(guī)模的人群的自發(fā)報(bào)告,所以不可能始終可靠地估算反應(yīng)發(fā)生率或者確定藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾病:脾腫大和脾破裂免疫系統(tǒng)疾病:過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克精神病類(lèi):異常做夢(mèng)和噩夢(mèng)【釋倍靈禁忌】對(duì)本品任何成分過(guò)敏者禁用�！踞尡鹅`注意事項(xiàng)】 1.過(guò)敏性休克和過(guò)敏反應(yīng)在接受本品給藥的患者中發(fā)生的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，其中一些威脅生命伴有臨床顯著的低血壓和休克(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在本品給藥期間和給藥后至少30分鐘，應(yīng)觀察患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的跡象和癥狀，直到每次給藥結(jié)束后達(dá)到臨床穩(wěn)定。僅在有可立即治療過(guò)敏反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)的人員和治療手段的條件下進(jìn)行本品給藥。在臨床研究中,少于1％患者在本品給藥后30分鐘內(nèi)可見(jiàn)輕度或中度過(guò)敏反應(yīng)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)))。 2.白血病患者的腫瘤細(xì)胞動(dòng)員作用為動(dòng)員HSC,普樂(lè)沙�？赡芤鸢籽〖�(xì)胞的動(dòng)員和采集物的后續(xù)污染。因此，不建議將普樂(lè)沙福用于白血病患者的HSC動(dòng)員和采集。 3.血液學(xué)影響白細(xì)胞增多本品與G-CSF合用時(shí)可增加循環(huán)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和HSC計(jì)數(shù)。在本品治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于外周f中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于50X10/L的患者，應(yīng)用根據(jù)臨床狀況決定是否使用本品。血小板減少在接受本品給藥的患者中觀察到血小板減少。應(yīng)對(duì)接受本品給藥和進(jìn)行HSC采集的所有思者進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)。 4.潛在的腫瘤細(xì)胞動(dòng)員作用當(dāng)本品與G-CSF聯(lián)合用于HSC動(dòng)員時(shí)，腫瘤細(xì)胞可能從骨髓中釋放出來(lái)，隨后被收集在白細(xì)胞分離產(chǎn)物中。尚未充分研究可能回輸腫瘤細(xì)胞的影響。 5.脾腫大和脾破裂大鼠延長(zhǎng)給藥研究(2至4周)每天1次皮下給予高于人體推薦劑量(根據(jù)體表面積計(jì)算)約4倍的普樂(lè)沙福后，觀察到與髓外造血相關(guān)的絕對(duì)和相對(duì)脾臟重量增加。尚未在臨床研究中具體評(píng)估普樂(lè)沙福對(duì)患者脾臟大小的影響。在接受本品和生長(zhǎng)因子G-CSF聯(lián)合給藥之后有脾腫大和脾破裂的報(bào)告。在接受本品和G-CSF聯(lián)用給藥時(shí)發(fā)生左上腹痛和/或肩胛痛或肩痛的患者應(yīng)進(jìn)行脾臟完整性評(píng)估。 6.胚胎~胎兒毒性妊娠女性使用本品時(shí)可能危害胎兒。在動(dòng)物中普樂(lè)沙福具有致畸作用。沒(méi)有妊娠女性使用本品的充分和良好對(duì)照研究。建議育齡女性在本品給藥期間有效避孕。如果妊娠期間使用該藥物，或者患者在使用該藥物期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者對(duì)胎兒的潛在危害。(參見(jiàn)（孕婦及哺乳期婦女用藥）） 7.QT/QTc延長(zhǎng)單次給藥劑量達(dá)0.40 mg/kg時(shí)未見(jiàn)本品的QT/QTc延長(zhǎng)作用。在隨機(jī)、雙盲、交叉研究中，48 例受試者單次皮下注射普樂(lè)沙福(0.24 mg/kg和0.40 mg/kg)和安慰劑。0.40 mg/kg本品的峰濃度約為0.24 mg/kg單次皮下給藥劑量后峰濃度的1.8倍。 8.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品可能影響駕駛和操作機(jī)器能力。部分患者出現(xiàn)眩暈.疲乏或血管迷走神經(jīng)反應(yīng);因此，駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎�！踞尡鹅`孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無(wú)妊娠婦女使用普樂(lè)沙福的充足數(shù)據(jù)。根據(jù)藥效學(xué)作用機(jī)制，在妊娠期間使用普樂(lè)沙福可能引起先天性畸形，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示具有致畸性。除非出現(xiàn)需要普樂(lè)沙福治療的臨床狀況，妊娠期間不應(yīng)使用本品。哺乳尚不清楚普樂(lè)沙福是否通過(guò)乳汁分泌。許多藥物可分泌到人乳汁中,本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒存在潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)。在決定停止哺乳或者停止用藥時(shí)應(yīng)考慮到藥物對(duì)母親的重要性。避孕治療期間育齡婦女應(yīng)采取有效避孕措施。生育力尚不明確普樂(lè)沙福對(duì)男性和女性生育力的影響。
【釋倍靈兒童用藥】尚未在對(duì)照臨床研究中確立兒童患者使用本品的安全性和療效。【釋倍靈老年用藥】在本品對(duì)照臨床研究的所有受試者中，24％為65歲及其以上受試者，其中0.8％為75歲和以上受試者。在老年受試者和年輕受試者間未見(jiàn)安全性或有效性的整體差異，其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者間治療反應(yīng)的差異，但不能排除某些老年患者的敏感性較高。由于普樂(lè)沙福主要通過(guò)腎臟排泄，腎功能正常的老年患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。一般來(lái)說(shuō)，因?yàn)槟I功能減弱的發(fā)生率隨年齡增加而增高,所以應(yīng)謹(jǐn)慎選擇老年患者的給藥劑量。推薦CLar<50 mL/min的老年患者進(jìn)行劑量調(diào)整。(參見(jiàn)（用法用量）及(藥代動(dòng)力學(xué))）【釋倍靈藥物相互作用】根據(jù)體外數(shù)據(jù)，普樂(lè)沙福不是細(xì)胞色素P450同工酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。普樂(lè)沙福不可能發(fā)生涉及細(xì)胞色素P450的體內(nèi)藥物藥物相互作用。在臨床相似濃度下，在體外研究中普樂(lè)沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑。(參見(jiàn)(藥代動(dòng)力學(xué)）) 【釋倍靈藥物過(guò)量】根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，高于推薦劑量0.24 mg/kg皮下注射時(shí)，胃腸道疾病、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、直立性低fm壓和/或暈厥的發(fā)生率可能增高�！踞尡鹅`臨床試驗(yàn)】在非霍奇金淋巴瘤(NHL) 人群中完成了一項(xiàng)全球II期臨床研究(AMD-3100-3101，簡(jiǎn)稱(chēng)3101研究)和一項(xiàng)中國(guó)臨床研究(EFC12482 研究)。全球I期臨床研究(3101 研究) 3101研究是在一線(xiàn)或二線(xiàn)治療后出現(xiàn)CR或PR的NHL患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II期研究，評(píng)估普樂(lè)沙福與G-CSF聯(lián)用治療NHL的有效性和安全性。在采集前每天晚上隨機(jī)給予患者本品0.24mg/kg或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續(xù)4天和采集前每天上午給予患者G-CSF 10μg/kg。主要療效分析中包括298例NHL患者。本品和安慰劑組平均年齡分別為55歲(范圍為29-75歲)和58歲(范圍22~75歲)，93％受試者為白種人。在3101研究中，經(jīng)本品和G-CSF動(dòng)員的NHL患者中在4天或更短時(shí)間內(nèi)從外周血采集到>5x106個(gè)CD34 細(xì)胞/kg的患者比例為59.3％，經(jīng)安慰劑和G-CSF動(dòng)員的NHL患者中百分比為19.6％ (p<0.001) (詳見(jiàn)表4)。在4天或更短時(shí)間內(nèi)采集到≥5X106個(gè)CD34 細(xì)胞/kg且移植后實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板成功植入的患者比例，普樂(lè)沙福組高于安慰劑組。其他CD34 細(xì)胞動(dòng)員結(jié)果兩組相似。普樂(lè)沙福組中達(dá)到>5x106個(gè)CD34 細(xì)胞/kg的天數(shù)中位值為3天，安慰劑組無(wú)法進(jìn)行評(píng)估。表5中按采集天數(shù)列出達(dá)到>5x106個(gè)CD34 細(xì)胞/kg的患者比例。多種因素可能影響干細(xì)胞移植后的植入時(shí)間和移植耐用性。對(duì)于3期臨床研究中進(jìn)行移植的患者，各治療組間中性粒細(xì)胞、血小板植入時(shí)間和移植物耐用性相似。中國(guó)臨床研究(EFC12482 研究) EFC12482為在100名中國(guó)NHL患者中開(kāi)展的評(píng)估本品有效性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照I期研究。普樂(lè)沙福組和安慰劑組的平均年齡分別為40歲(范圍18-66歲)和41歲(范圍20-60歲)。在EFC12482中, 62％接受本品和G-CSF動(dòng)員的NHL患者在4次或4次以?xún)?nèi)HSC采集中，從外周血中采集到>5x10/kg的CD34 細(xì)胞，而接受安慰劑和G-CSF動(dòng)員的患者中，僅有20％達(dá)到此結(jié)果(p<0.0001)。其他CD34 細(xì)胞動(dòng)員結(jié)果與之相似。達(dá)到CD34 細(xì)胞>5x10/kg的中位時(shí)間在普樂(lè)沙福組為2天，在安慰劑組結(jié)果未能評(píng)價(jià)。表7顯示了按HSC采集天數(shù)達(dá)到CD34 細(xì)胞2>5x106 /kg的患者比例。比較EFC12482研究(中國(guó)NHL人群)和3101研究(全球NHL人群)，兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)觀察到了相似的結(jié)果，均顯示更多接受普樂(lè)沙福治療的患者達(dá)到了自體HSC移植(auto-HSCT)所需的最小細(xì)胞量，因此普樂(lè)沙福組接受auto-HSCT的患者多于安慰劑組。兩項(xiàng)研究各自中性粒細(xì)胞和血小板植入中位時(shí)間相似，兩項(xiàng)研究中普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF組動(dòng)員HSC的植入成功率也相似�！踞尡鹅`藥理作用】藥理作用普樂(lè)沙福是一種趨化因子受體CXCR4抑制劑,阻斷CXCR4與同源配體(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1a，SDF-1a )的結(jié)合。研究認(rèn)為，SDF-1a 和CXCR4在人HSCs定向移動(dòng)并歸巢到骨髓的過(guò)程中發(fā)揮作用。一旦進(jìn)入骨髓，干細(xì)胞CXCR4直接通過(guò)SDF-1 a或通過(guò)誘導(dǎo)其他粘附因子，幫助這些細(xì)胞錯(cuò)定在骨髓基質(zhì)中。普樂(lè)沙福引起小鼠、犬、人白細(xì)胞增多和循環(huán)系統(tǒng)中的造血祖細(xì)胞數(shù)升高。在犬移植模型中，普樂(lè)沙福動(dòng)員的CD34 細(xì)胞具有植入能力和長(zhǎng)達(dá)年的再生能力。毒理研究遺傳毒性;普樂(lè)沙福Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:尚不明確普樂(lè)沙福對(duì)人生育力的影響。尚未進(jìn)行普樂(lè)沙福對(duì)雄性和雌性動(dòng)物生育力影響的生殖毒性研究。在大鼠28天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，精子發(fā)生的過(guò)程未見(jiàn)與普樂(lè)沙福相關(guān)的異常變化,未見(jiàn)雄性和雌性大鼠生殖器##官的毒性病理學(xué)證據(jù)。普樂(lè)沙福在動(dòng)物中有致畸作用。妊娠大鼠給予普樂(lè)沙�？梢�(jiàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性，包括死胎、重吸收和著床后丟失增加、胎仔出現(xiàn)體重降低、無(wú)眼、足趾變短、心臟室間隔缺損、環(huán)狀動(dòng)脈、球形心臟、腦積水、嗅腦室膨脹、骨骼發(fā)育延遲。胚胎~胎仔毒性主要發(fā)生在90mg/m2組，該劑量大約相當(dāng)于人推薦劑量0.24mg/kg的10倍(按mg/m2計(jì)),或者相當(dāng)于腎功能正常患者單次服用0.24mg/kg的10倍(按AUC計(jì)》。致癌性:尚未進(jìn)行普樂(lè)沙福致癌性研究�！踞尡鹅`藥代動(dòng)力學(xué)】在NHL和MM患者中預(yù)先給予G-CSF(10ug/kg,每天1次，連續(xù)4天)后評(píng)估普樂(lè)沙福0.24 mg/kg單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。在0.04 mgkg到0.24 mg/kg劑量范圍內(nèi)普樂(lè)沙福表現(xiàn)為線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué).在接受普樂(lè)沙福單藥給藥的健康受試者和接受普樂(lè)沙福與G-CSF聯(lián)用的NHL和MM患者的臨床研究中普樂(lè)沙福的藥代動(dòng)力學(xué)相似。整合接受普樂(lè)沙福單次皮下注射給藥(0.04 mg/kg-0.24 mg/kg)的63例受試者(NHL患者、MM患者、不同程度腎功能不全的受試者和健康受試者)的普樂(lè)沙福數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。包括一級(jí)吸收和消除的二室處置模型可充分描述普樂(lè)沙福濃度時(shí)間曲線(xiàn)。清除率和肌酐清除率(CLcR) 之間以及中央室分布容積和體重之間可見(jiàn)顯著相關(guān)性。在腎功能正�；颊咧蟹植及胨テ�(t1/2a) 估算為0.3小時(shí)，終末群體半衰期(tnp) 為5.3小時(shí)。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析可見(jiàn)，基于mg/kg的劑量導(dǎo)致普樂(lè)沙福暴露(AUC-24h)隨體重增加而增加。為了比較0.24 mg/kg基礎(chǔ)給藥和固定劑量(20 mg)給藥后普樂(lè)沙福的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，對(duì)接受0.24 m/kg或20 mg普樂(lè)沙福給藥的NHL患者(N=61) 進(jìn)行隨訪(fǎng)試驗(yàn)。在體重70 kg或以下的患者中開(kāi)展試驗(yàn)。固定劑量20 mg的暴露(AUCo-24b)是0.24 mg/kg給藥暴露的1.43倍(表8)。在達(dá)到目標(biāo)25x106個(gè)CD34 細(xì)胞/kg方面，固定劑量20 mg給藥的反應(yīng)率數(shù)值上高于以mg/kg給藥的患者(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)5.2％[60.0％相對(duì)54.8％],根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)11.7％[63.3％相對(duì)51.6％])。但是,兩個(gè)給藥組達(dá)到25x10個(gè)CD34 細(xì)胞/kg的中位時(shí)間均為3天，兩組間安全性特征相似。根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA審核人員進(jìn)行進(jìn)一步分析，選擇83 kg體重作為適用分界點(diǎn)，將患者固定劑量給藥轉(zhuǎn)為基于體重給藥。體重超過(guò)160 kg的患者中使用0.24 mg/kg普樂(lè)沙福給藥的經(jīng)驗(yàn)有限。因此，160 kg患者的給藥劑量不得超過(guò)這個(gè)劑量(即，如果CLcn>50mL/min劑量為40 mg/天，如果CLcks50mL/min劑量為27 mg/天)。(參見(jiàn)(用法用量) 吸收普樂(lè)沙福皮下注射后30~60分鐘達(dá)到血漿峰濃度。分布普樂(lè)沙福與人血漿蛋白中度結(jié)合,結(jié)合率可達(dá)58％。普樂(lè)沙福在人體內(nèi)的表觀分布容積為0.3L/kg，表明普樂(lè)沙福主要(但不限于)在血管外分布。代謝使用體外實(shí)驗(yàn)分析普樂(lè)沙福代謝.使用人肝微粒體或人原代肝細(xì)胞未見(jiàn)普樂(lè)沙福的體外代謝，且普樂(lè)沙福對(duì)主要藥物代謝細(xì)胞色素P450酶( 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、 2C19、2D6、2B1 和3A4/5)無(wú)體外抑制活性。在使用人肝細(xì)胞的體外研究中，普樂(lè)沙福對(duì)CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶無(wú)誘導(dǎo)作用。這些研究結(jié)果表明普樂(lè)沙福與P450相關(guān)的藥物發(fā)生藥物相互作用的可能性低。消除普樂(lè)沙福主要通過(guò)尿液消除。對(duì)腎功能正常的健康志愿者給予0.24mg/kg普樂(lè)沙福后，在給藥后的前24小時(shí)內(nèi)，約70％的劑量在尿液中以原型排泄。在健康受試者和患者中，普樂(lè)沙福m漿消除半衰期(t2) 為3~5小時(shí)。在臨床相似濃度下，在MDCKII和MDCKII-MDR1細(xì)胞模型的體外研究中，普樂(lè)沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑。腎功能不全 0.24 mg/kg普樂(lè)沙福單次皮下注射給藥后，在不同程度腎功能不全的受試者中清除率降低，并與CLcR呈正相關(guān)。輕度(CLcR 51~80 mL/min)、中度(CLcR31~50 mL/min)和重度(CLaRS30 mL/min)腎功能不全的受試者中平均AUCo-24值分別比腎功能正常的健康受試者的暴露數(shù)值高7％、32％和39％。腎功能不全對(duì)Cmax沒(méi)有影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與CLcn>50mL/min的患者相比，中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUCo-24n) 增加。這些結(jié)果支持中度到重度腎功能不全【釋倍靈貯藏】 25℃下保存；可允許溫度范圍15-30℃�！踞尡鹅`進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)】 H20180075 【釋倍靈進(jìn)口藥物分包裝批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字J20190003 【釋倍靈釋倍靈生產(chǎn)廠家】美國(guó)Genzyme Corporation 分包裝:賽諾菲(北京)制藥有限公司【釋倍靈生產(chǎn)地址】美國(guó)1125 Pleasant View Terrace,Ridgefield,NJ 07657,United States 分包裝:北京市北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)興盛街7號(hào)
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