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                                           瑞揚(yáng) 非布司他片

【商品名稱】
瑞揚(yáng) 非布司他片
【生產(chǎn)廠家】
江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
【成　　份】
瑞揚(yáng)(非布司他片)主要成為分非布司他。
【藥品性狀】
瑞揚(yáng)(非布司他片)為薄膜衣片，除去包衣后顯類白色。
【藥理毒理】
[藥理作用]布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。藥效學(xué)：對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他后，24小時(shí)平均血清尿酸濃度出現(xiàn)劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時(shí)，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥量為40 mg和80 mg時(shí)，24小時(shí)平均血清尿酸濃度的降低率為40 - 55%。對心臟復(fù)極化的影響：分別以健康受試者和痛風(fēng)患者為試驗(yàn)對象進(jìn)行試驗(yàn)，通過測定QTc間期評估瑞揚(yáng)（非布司他片）對心臟復(fù)極化的影響。瑞揚(yáng)（非布司他片）每日最高劑量達(dá)300 mg，穩(wěn)態(tài)時(shí)對QTc間期無影響。[毒理研究]復(fù)給藥毒性：在12個(gè)月Beagle犬毒性試驗(yàn)中，劑量為15 mg/kg劑量時(shí)（約為人用劑量80 mg/d時(shí)血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月試驗(yàn)中，在48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍）劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。
遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時(shí)，CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果陽性。非布司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48 mg/kg/d（約為人用劑量80 mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍）時(shí)，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。
妊娠大鼠與家兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時(shí)血漿暴露量40 - 51倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時(shí)血漿暴露量40 - 51倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。
致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期2年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍）和18.75 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍）時(shí)可見移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。
【藥代動力學(xué)】
吸收：口服給藥后，放射性標(biāo)記的非布司他的吸收率至少為49%（根據(jù)尿液中總回收的放射性標(biāo)記物）。服藥后1 - 1.5小時(shí)能達(dá)到最大血漿濃度。多次口服非布司他40 mg/d或80 mg/d， Cmax分別是1.6±0.6 ug/mL（N=30） 2.6±1.7 ug/mL（N=227）。還未進(jìn)行非布司他片的絕對生物利用度研究。
服用非布司他80 mg/d并同時(shí)進(jìn)食高脂肪餐，多次給藥后Cmax降低49%，AUC降低18%。然而，血清尿酸濃度降低無臨床意義（進(jìn)餐后58%，空腹51%）。因此，非布司他給藥無需考慮食物因素。
單劑量給予80 mg非布司他合并抗酸劑（包括氫氧化鎂、氫氧化鋁）的試驗(yàn)提示非布司他吸收延遲（約1小時(shí)），Cmax降低31%、AUC∞降低15%。相對于Cmax，AUC與藥效更有相關(guān)性，但AUC的改變無顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無需考慮抗酸劑因素。
分布：非布司他平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）大約是50 L（CV約40%）。血漿蛋白結(jié)合率約99.2%（主要和血清白蛋白結(jié)合），40和80 mg劑量的血漿蛋白結(jié)合率不變。
代謝：非布司他被廣泛代謝，通過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）結(jié)合，通過細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)、非P450酶系統(tǒng)進(jìn)行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側(cè)鏈氧化生成了4種具有藥理學(xué)活性的羥基代謝產(chǎn)物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。
尿液與糞便檢測結(jié)果顯示，非布司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物有：非布司他�；�葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物（約劑量的35%）和氧化代謝產(chǎn)物67M-1（約劑量的10%）、67M-2（約劑量的11%）和67M-4（約劑量的14%），其中67M-4是由67M-1代謝的二次代謝產(chǎn)物。
消除：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除�？诜�14C標(biāo)記的非布司他80 mg，約49%通過尿液排泄，包括非布司他原型（3%）、�；�葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物（30%）、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物（13%）、其他未知的代謝產(chǎn)物（3%）。除了通過尿液排泄，大約45%通過糞便排泄，包括非布司他原型（12%）、�；�葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物（1%）、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物（25%）、其他未知的代謝產(chǎn)物（7%）。非布司他平均終末消除半衰期大約為5 - 8小時(shí)。
【適 應(yīng) 癥】
瑞揚(yáng)(非布司他片)適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。
【用法用量】
瑞揚(yáng)（非布司他片）的口服推薦劑量為40 mg或80 mg，每日1次。
推薦瑞揚(yáng)（非布司他片）的起始劑量為40 mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6 mg/dL（約360 umol/L），建議劑量增至80 mg，每日1次。
【不良反應(yīng)】
對瑞揚(yáng)（非布司他片）上市后使用中的不良反應(yīng)進(jìn)行了甄別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評估其發(fā)生頻率或判定其與藥物的因果關(guān)系。肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)。
肌肉骨骼和結(jié)締組織：橫紋肌溶解癥。
精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。
泌尿系統(tǒng)：腎小管間質(zhì)性腎炎。
皮膚和皮下組織：全身性皮疹，Stevens Johnson綜合征，皮膚過敏反應(yīng)。
（詳見說明書）
【禁 忌 癥】
瑞揚(yáng)（非布司他片）禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。
【注意事項(xiàng)】
1、痛風(fēng)發(fā)作：在服用非布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加。這是因?yàn)檠�尿酸濃度降低，�?dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無需中止非布司他治療。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，對痛風(fēng)進(jìn)行相應(yīng)治療。2、心血管事件：在隨機(jī)對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95% CI：0.36 - 1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95% CI: 0.16 - 1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。3、肝臟的影響：已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告，盡管這些報(bào)告內(nèi)確定它們之間因果關(guān)系的信息尚不充分。在隨機(jī)對照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、別嘌醇治療組的發(fā)生率分別為AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。這些轉(zhuǎn)氨酶升高無劑量-效應(yīng)關(guān)系。
首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測試[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素]，將此結(jié)果作為基線水平。
對報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常（ALT超過參考范圍上限的3倍以上），應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定可能的原因。非布司他不應(yīng)該重新用于這些肝功能檢查異常并沒有其他合理解釋的患者。
若患者的血清ALT超過參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的2倍以上，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些患者不應(yīng)該再重新使用非布司他。對于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者來說，采用非布司他治療需慎重。
4、繼發(fā)性高尿酸血癥：尚無瑞揚(yáng)（非布司他片）應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將瑞揚(yáng)（非布司他片）應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征）。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
【藥物相互作用】
黃嘌呤氧化酶底物類藥物：非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿（XO的一種底物）在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。尚無非布司他與其他通過XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導(dǎo)致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。細(xì)胞毒類化療藥物：未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。體內(nèi)藥物相互作用研究：基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。非布司他對其它藥物的影響：黃嘌呤氧化酶底物類藥物-硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿：非布司他是一個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑。一項(xiàng)以健康受試者為試驗(yàn)對象、旨在評估瑞揚(yáng)（非布司他片）對茶堿藥代動力學(xué)影響的試驗(yàn)表明，瑞揚(yáng)（非布司他片）與茶堿同時(shí)服用將導(dǎo)致尿中茶堿的主要代謝物之一1-甲基黃嘌呤的含量增大400倍。由于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性尚不明確，故非布司他與茶堿同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。瑞揚(yáng)（非布司他片）與通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物（如硫唑嘌呤和巰嘌呤）的相互作用未進(jìn)行研究。瑞揚(yáng)（非布司他片）對黃嘌呤氧化酶的抑制可能會導(dǎo)致這些藥物血漿濃度升高，進(jìn)而產(chǎn)生毒性。瑞揚(yáng)（非布司他片）禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。硫唑嘌呤和巰嘌呤通過3個(gè)主要代謝途徑進(jìn)行代謝，其中一個(gè)由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)。雖然未進(jìn)行瑞揚(yáng)（非布司他片）與硫唑嘌呤和巰嘌呤藥物相互作用的研究，但是別嘌呤醇（一個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑）與硫唑嘌呤或巰嘌呤同時(shí)給藥已發(fā)現(xiàn)這些藥物血藥濃度有顯著升高。因?yàn)槿饟P(yáng)（非布司他片）是一個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑，所以它可以抑制硫唑嘌呤和巰嘌呤由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的代謝，導(dǎo)致硫唑嘌呤或巰嘌呤血藥濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重毒性。其它藥物對非布司他的影響：非布司他通過多種代謝酶以結(jié)合和氧化兩種方式代謝。每個(gè)酶亞型的相關(guān)作用還不清楚。瑞揚(yáng)（非布司他片）和抑制或誘導(dǎo)某一特定酶亞型的藥物之間一般不會有相互作用。
【貯　　藏】
遮光，密封，不超過25℃保存
【包　　裝】
薄膜衣片 40 mg x 10片
【有 效 期】
24個(gè)月。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女不宜使用瑞揚(yáng)（非布司他片）。
【兒童用藥】
尚未確定瑞揚(yáng)（非布司他片）治療18歲以下患者的安全性和有效性。
【藥物過量】
對健康受試者的研究表明，在連續(xù)服用300 mg/d的瑞揚(yáng)（非布司他片）7天時(shí)未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。如病人服用瑞揚(yáng)（非布司他片）過量應(yīng)接受對癥治療以及支持療法。