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甲磺酸雷沙吉蘭片（安齊萊）
【商品名稱】安齊萊（Azilect）
【通用名稱】甲磺酸雷沙吉蘭片
【英文名稱】Rasagiline Mesylate Tablets
【漢語拼音】Jia Huang Suan Lei Sha Ji Lan Pian
【成份】化學(xué)名稱：N-炔丙基-1（R）-氨基茚甲磺酸鹽
輔料：甘露醇，玉米淀粉，預(yù)先凝膠化的玉米淀粉，膠狀無水二氧化硅，硬脂酸，滑石粉。
【性狀】本品為白色或類白色片。
【適應(yīng)癥】本品適用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動患者的聯(lián)合治療（與左旋多巴合用）。
【用法用量】
口服給藥。無論是否與左旋多巴合用，用量均為1mg每日一次。
服用本品不受進(jìn)食影響。
老年人：無需調(diào)整劑量。
兒童：由于尚缺乏安全性和有效性資料。本品不推薦用于兒童和青少年。
肝功能損害患者：本品禁用于重度肝功能損害患者（參見【禁忌】）。雷沙吉蘭應(yīng)避免用于中度肝功能損害患者。輕度肝功能損害患者開始服用本品時應(yīng)謹(jǐn)慎。如果患者的肝功能損害由輕度進(jìn)展為中度時，應(yīng)停止服用雷沙吉蘭（參見【注意事項】）。
腎功能損害患者：無需調(diào)整劑量。
【藥理毒理】
藥理作用
雷沙吉蘭是選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，適用于治療特發(fā)性帕金森病。
MAO是含黃素的酶，分為兩大類分子A和B，位于全身神經(jīng)末梢、腦部、肝臟和腸道黏膜的線粒體膜上。MAO在CNS和外周組織中調(diào)節(jié)兒茶酚和血清素的代謝降解。MAO-B是人類腦部的主要MAO形式。在腦、肝臟和腸道組織中進(jìn)行的離體動物研究顯示雷沙吉蘭是強效不可逆B型單胺氧化酶（MAO-B）選擇性抑制劑。在推薦治療劑量水平，已知雷沙吉蘭也是血小板中MAO-B的強效不可逆抑制劑。雷沙吉蘭的確切作用機制得知。其中一個機制與其MAO-B抑制活性有關(guān)，導(dǎo)致紋狀體中多巴胺的細(xì)胞外水平增加。在多巴胺能運動機能障礙模型中，雷沙吉蘭通過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺活性發(fā)揮有效作用。
毒理研究
遺傳毒性：
代謝活性條件下，人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗顯示雷沙吉蘭有刻重現(xiàn)的誘裂性，有和無代謝活化條件下，體外小鼠淋巴瘤tk試驗顯示雷沙吉蘭有致突變性和有類型。在Ames試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗中，雷沙吉蘭的結(jié)果為陰性。在小鼠體內(nèi)微核試驗中，雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合給藥時的結(jié)果也為陰性。
生殖毒性：
大鼠在交配前和整個交配期經(jīng)口給藥最高劑量達(dá)3mg/kg/天（約為MRHD水平人體血漿暴露量AUC的30倍），且雌性動物繼續(xù)給藥至妊娠第17天，雷沙吉蘭對交配能力和生殖功能未見影響。尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合給藥時對交配和生殖功能的影響。
在妊娠大鼠中進(jìn)行的聯(lián)合交配/生殖和胚胎/胎仔發(fā)育研究中，經(jīng)口給藥劑量高達(dá)3mg/kg/天（約為最大推薦人體劑量[MRHD，1mg/天]下人體中血漿暴露量AUC的30倍）時，雷沙吉蘭未見對胚胎/胎仔發(fā)育的影響。
妊娠家兔在整個器官形成期經(jīng)口給予雷沙吉蘭最高達(dá)36mg/kg/天，未見發(fā)育毒性。在最高劑量下，血漿AUC約為MRHD下人體暴露量的800倍。
妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予雷沙吉蘭0.1、0.3和1mg/kg/天（0.3mg/kg/天和1mg/kg/天相當(dāng)于MRHD下人體血漿AUC的10-16倍），觀察到子代生存減少和子代體重下降。無影響劑量（0.1mg/kg）沒有血藥濃度數(shù)據(jù)；但這個劑量接近MRHD（根據(jù)mg/㎡）。這項研究未充分評估雷沙吉蘭對身體和行為發(fā)育的影響。
雷沙吉蘭可與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合治療。妊娠大鼠在整個器官形成期經(jīng)口給予雷沙吉蘭（0.1、0.3和1mg/kg/天）和左旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg/天）（單獨和聯(lián)合），在雷沙吉蘭聯(lián)合左旋多巴/卡比多巴1/80/20mg/kg/天（約為MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的8倍，根據(jù)mg/㎡接近左旋多巴/卡比多巴的MRHD[800/200mg/天]給藥的大鼠中觀察到的胎仔波狀肋骨的發(fā)生率增加。妊娠家兔在整個器官形成期經(jīng)口給予雷沙吉蘭（3mg/kg）或聯(lián)合左旋多巴/卡比多巴（雷沙吉蘭：0.1、0.6、1.2mg/kg，左旋多巴/卡比多巴：80/20mg/kg/天），0.6和1.2mg/kg/天劑量的雷沙吉蘭與左旋多巴聯(lián)合給藥時（分別為MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的7和13倍左右）觀察到胚胎胎仔死亡增加。左旋多巴/卡比多巴單獨給藥（根據(jù)mg/㎡接近MRHD）時心血管異常增加，雷沙吉蘭（所有劑量下：MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的1-13倍）與左旋多巴/卡比多巴；聯(lián)合給藥時增加幅度更大。
致癌性：
進(jìn)行了雷沙吉蘭經(jīng)口給藥1、15和45mg/kg/天的小鼠兩年致癌性研究以及經(jīng)口給藥0.3、1和3mg/kg/天（雌性）或0.5、2、5和17mg/kg/天（雌性）的大鼠兩年致癌性研究。大鼠中任何劑量下均未見腫瘤增加。在最高劑量下，雄性和雌性大鼠中的血漿暴露量（AUC）分別是最大推薦人體劑量（MRHD）1mg/天人體暴露量的33和260倍左右。小鼠中雄性和雌性動物在15和45mg/kg劑量下可見肺部腫瘤（合并腺瘤/癌）增加。在最低劑量下，血漿AUC約為MRHD下人體預(yù)期暴露量的5倍。
尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合給藥時的致癌潛能。
依賴性：
小鼠和大鼠的試驗結(jié)果未顯示出潛在的藥物濫用和依賴性。臨床試驗亦未顯示出藥物濫用、耐受和藥物依賴。但評價這些指標(biāo)的系統(tǒng)的臨床試驗尚未進(jìn)行。
【藥代動力學(xué)】
吸收：雷沙吉蘭能很快被吸收，約0.5小時可達(dá)血漿峰濃度（Cmax）單劑量給予雷沙吉蘭的絕對生物利用度為36%。
雖然與高脂食物同服時Cmax和血漿暴露（AUC）分別下降60%和20%，但食物不影響雷沙吉蘭的達(dá)峰時間（Tmax），由于AUC沒有大幅度的改變，因此，雷沙吉蘭的服用不受進(jìn)食影響。
分布：單劑量靜脈給藥的平均分布容積為243L。單劑量口服14C標(biāo)記的雷沙吉蘭，血漿蛋白結(jié)合率約為60～70%。
代謝：排泄前雷沙吉蘭幾乎全部經(jīng)過肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。雷沙吉蘭主要通過兩個途徑進(jìn)行代謝：N-脫烷基和/或羥化，轉(zhuǎn)化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要通過細(xì)胞色素P450酶系，CYP1A2為主要的代謝酶。雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要通過形成葡萄糖醛酸苷進(jìn)行消除。
排泄：口服14C標(biāo)記的雷沙吉蘭主要通過尿液排泄（62.6%），其次通過糞便排泄（21.8%）。給藥后38天總回收可達(dá)給藥量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉蘭以原形藥通過尿液排泄。
線性/非線性：雷沙吉蘭劑量為0.5～2mg時，其藥代動力學(xué)呈線性，終末半衰期為0.6～2小時。
患者特征
肝功能損害患者：輕度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加80%和38%。中到重度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加568%和83%。（參見【注意事項】）
腎功能損害患者：中度腎功能損害（CLcr 50～80ml/min）患者和中度腎功能損害（CLcr30～49ml/min）患者的藥代動力學(xué)特征與健康志愿者的相似。
【不良反應(yīng)】 雷沙吉蘭臨床試驗中，共有1361位患者服用雷沙吉蘭進(jìn)行治療，暴露量達(dá)3076.4病人年。在一項雙盲、安慰劑對照研究中，共529位患者每日服用雷沙吉蘭1mg累計暴露212病人年，另外539位患者服用安慰劑累計暴露213病人年。
單藥治療
下面列出了安慰劑對照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)�；颊呙咳辗美咨臣m1mg（雷沙吉蘭組n=149；安慰劑組n=151）。
與安慰劑相比較至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
括號中數(shù)字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率（患者人數(shù)百分比）。
按發(fā)生率將不良反應(yīng)分為：很罕見（≥1/10）、常見（≥1/100，＜1/10）、少見（≥1/1000，＜1/100），罕見（≥1/10000，＜1/1000）、極罕見（＜1/10000）。
\ 聯(lián)合治療
下面列出了安慰劑對照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)�；颊呙咳辗美咨臣m1mg（雷沙吉蘭組n=380；安慰劑組n=388）。括號中數(shù)字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率（患者人數(shù)百分比）。 與安慰劑組相比至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
按發(fā)生率將不良反應(yīng)分為：很罕見（≥1/10）、常見（≥1/100，＜1/10）、少見（≥1/1000，＜1/100），罕見（≥1/10000，＜1/1000）、極罕見（＜1/10000）。
\ 帕金森病會出現(xiàn)幻覺和意識模糊癥狀。上市后經(jīng)驗表明，應(yīng)用雷沙吉蘭治療的帕金森病患者也可見這些癥狀存在。
已知SSRIs、SNRIs、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥物/SNRI聯(lián)合應(yīng)用的患者中，曾有幾例血清素綜合征的報告，表現(xiàn)有興奮、意識模糊、僵硬、發(fā)熱、肌陣攣。 在雷沙吉蘭臨床試驗中，雷沙吉蘭不能與氟西汀和氟伏沙明聯(lián)合應(yīng)用，但是可以與下列劑量的抗抑郁藥物合用；阿米替林≤50mg/日，曲唑酮≤100mg/日，西酞普蘭≤20mg/日，舍曲林≤100mg/日，帕羅西汀≤30mg/日。雷沙吉蘭臨床研究中，115位患者聯(lián)合應(yīng)用雷沙吉蘭與三環(huán)類抗抑郁藥物，141位患者聯(lián)合應(yīng)用雷沙吉蘭與SSRI/SNRI，均沒有血清素綜合征。
上市后使用中，曾有服用雷沙吉蘭的患者進(jìn)食含量不詳?shù)母缓野肥澄锖�，發(fā)生血壓升高的報告，包括罕見的高血壓危象。
MAO抑制劑與擬交感神經(jīng)藥聯(lián)合應(yīng)用時，有發(fā)現(xiàn)藥物相互作用的報告。
上市后使用中，曾有一例服用雷沙吉蘭的患者聯(lián)合應(yīng)用眼部血管收縮藥鹽酸四氫萘唑啉時出現(xiàn)血壓升高的報告。
沖動控制障礙
多巴胺受體激動劑和/或其他多巴胺藥物治療時可能發(fā)生病理性賭博，性欲增強，性欲亢進(jìn)，強迫消費或購物，暴食癥以及強迫性進(jìn)食等癥狀。雷沙吉蘭上市后也報道了類似形式的沖動控制障礙，包括強迫，強迫思維和沖動行為（參見【注意事項】）。
【注意事項】
雷沙吉蘭應(yīng)避免與氟西汀和氟伏沙明合用（參見藥物相互作用）。停用氟西汀與開始服用雷沙吉蘭應(yīng)至少間隔5周。停用雷沙吉蘭與開始氟西汀或氟伏沙明應(yīng)至少間隔14天。
多巴胺受體激動劑和/或其他多巴胺能藥物治療可能出現(xiàn)沖動控制障礙（ICDs），類似的ICDs也見于雷沙吉蘭上市后的報道。應(yīng)定期監(jiān)測患者沖動控制障礙的發(fā)生，包括強迫，強迫思維，病理性賭博，性欲增強，性欲亢進(jìn)，強迫行為以及強迫消費或購物。
由于雷沙吉蘭可增強左旋多巴的作用，因此左旋多巴的不良反應(yīng)會增加，加重已有的異動癥。減少左旋多巴的劑量可緩解不良反應(yīng)。
已有雷沙吉蘭與左旋多巴合用時發(fā)生低血壓的報道。帕金森病患者由于存在步態(tài)問題對低血壓不良反應(yīng)尤其敏感。
不推薦雷沙吉蘭與右美沙芬或擬交感神經(jīng)藥合用，如含有麻黃堿或偽麻黃堿的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥（參見【藥物相互作用】）。
臨床研發(fā)階段出現(xiàn)的黑色素瘤病例，提示要考慮與雷沙吉蘭相關(guān)的可能性。已收集到的數(shù)據(jù)表明與發(fā)生皮膚癌（不僅僅是黑色素瘤）的高風(fēng)險相關(guān)的帕金森病本身，而非特定的某種藥物。任何可疑的皮膚損傷均需由�？漆t(yī)生進(jìn)行評估。
輕度肝功能損害患者開始服用雷沙吉蘭時需謹(jǐn)慎。中度肝功能損害患者應(yīng)避免服用雷沙吉蘭�；颊叩母喂δ軗p害由輕度轉(zhuǎn)變?yōu)橹卸葧r應(yīng)停止服用雷沙吉蘭。
【禁忌】
對本品活性藥物成份或任何成份過敏者禁用本品（參見【成份】）
禁用于與其他單胺氧化酶（MAO）抑制劑（包括藥物與無需醫(yī)生處方的天然藥物如圣約翰草）或哌替啶合用（參見【藥物相互作用】）。停用雷沙吉蘭與開始使用MAO抑制劑或哌替啶之間必須至少間隔14天。
禁用于重度肝損害患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的臨床資料。動物試驗顯示，雷沙吉蘭對于妊娠、胚胎=胎仔發(fā)育、分娩、出生后發(fā)育沒有直接或間接的有害作用（參見【藥理毒理】）。雷沙吉蘭應(yīng)慎用于妊娠期婦女。
試驗數(shù)據(jù)表明雷沙吉蘭抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。尚不清楚雷沙吉蘭是否經(jīng)人乳分泌。雷沙吉蘭應(yīng)慎用于哺乳期婦女。
【兒童用藥】由于缺乏安全性和有效性資料，本品不推薦用于兒童和青少年。
【老年用藥】無需調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】
已知非選擇性MAO抑制劑和其他藥物有相互作用。
由于非選擇性MAO抑制劑有導(dǎo)致高血壓危象的風(fēng)險，因此雷沙吉蘭不可與其他MAO抑制劑聯(lián)用（包括藥物與無需醫(yī)生處方的天然藥物如圣約翰草）（參見【禁忌】）。
曾有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑（包括其他選擇性MAO-B抑制劑）合用發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告（參見【禁忌】）。
曾有MAO抑制劑和擬交感神經(jīng)合用出現(xiàn)藥物相互作用的報告。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制，不推薦與擬交感神經(jīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用（如含有麻黃堿或偽麻黃堿的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）（參見【注意事項）。
曾有非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬合用時出現(xiàn)藥物相互作用的報告。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與右美沙芬聯(lián)合應(yīng)用（參見【注意事項】）。
應(yīng)避免雷沙吉蘭與氟西汀和氟伏沙明合用（參見【注意事項】）。
臨床試驗中雷沙吉蘭與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）/選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）聯(lián)合應(yīng)用的情況請參見【不良反應(yīng)】。
MAO抑制劑與SSRIs、SNRIs、三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥物聯(lián)合應(yīng)用時，有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
長期服用左旋多巴的帕金森病患者服用雷沙吉蘭聯(lián)合治療時，左旋多巴對雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。
體外代謝研究表明，細(xì)胞色素P4501A2（CYP1A2）是雷沙吉蘭的主要代謝酶。雷沙吉蘭和環(huán)丙沙星（CYP1A2抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用時，雷沙吉蘭AUC增加83%。雷沙吉蘭和茶堿（CYP1A2酶底物）聯(lián)合應(yīng)用時，二者的藥代動力學(xué)參數(shù)均不受影響。因此，CYP1A2強抑制劑可能會改變雷沙吉蘭的血漿水平，應(yīng)用時需謹(jǐn)慎。
由于誘導(dǎo)CYP1A2酶代謝，吸煙患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。
體外研究結(jié)果顯示，雷沙吉蘭濃度為1μg/ml（相當(dāng)于帕金森病患者多次重復(fù)劑量給予雷沙吉蘭1mg時，Cmax5.9-8.5ng/ml的160倍），不會一直細(xì)胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。上述結(jié)果表明，雷沙吉蘭在治療濃度范圍內(nèi)與這些酶的底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用的可能性較低。
雷沙吉蘭和恩他卡朋合用，雷沙吉蘭口服清除率增加28%。
酪胺/雷沙吉蘭的相互作用：5項酪胺的陽性對照試驗（分別在健康志愿者和帕金森病患者中開展）的結(jié)果，以及居家患者餐后血壓監(jiān)測結(jié)果（作為左旋多巴的聯(lián)合治療，464位患者連續(xù)6個月每日服用0.5-1mg雷沙吉蘭或安慰劑，期間無酪胺服用限制）均顯示，在無酪胺服用限制的前提下，沒有酪胺/雷沙吉蘭相互作用的報告。因此，在不限制酪胺飲食的情況下，服用雷沙吉蘭是安全的。
【藥物過量】
用藥過量：用藥過量劑量范圍在3mg-100mg時，曾有出現(xiàn)以下藥物過量反應(yīng)的報道：煩躁、輕度躁狂、高血壓危象和血清素綜合征。
藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。在健康志愿者單劑量給予雷沙吉蘭20mg/日及在健康志愿者連續(xù)10天給藥10mg/日的臨床試驗中，不良事件均為輕度或中度，且與雷沙吉蘭治療無相關(guān)性。在一項劑量遞增試驗中，對長期使用左旋多巴治療的患者給予10mg/日的雷沙吉蘭，有發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括高血壓和體位性低血壓）并在停藥后緩解的報告。這些癥狀與非選擇性MAO抑制劑作用相似。
沒有特異性的解毒藥物。如果發(fā)生藥物過量，需嚴(yán)密監(jiān)測并進(jìn)行對癥治療和支持性治療。
【包裝規(guī)格】水泡眼包裝：鋁/鋁水泡眼包裝，14片/盒。
【貯藏】不超過30℃密封保存。
【有效期】36個月
【生產(chǎn)廠家】Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
安齊來 甲磺酸雷沙吉蘭片的功效與作用
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