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普瑞巴林膠囊
【藥品名稱】
商品名稱：萊瑞克
通用名稱：普瑞巴林膠囊
英文名稱：Pregabalin Capsule
【成份】 本品主要成份為普瑞巴林。
【適應癥】 1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經病； 3.皰疹后神經痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。
【用法用量】
普瑞巴林適于餐前或者餐后口服。
當確定停用普瑞巴林時，應在一周內緩慢將劑量減至最低。
普瑞巴林添加治療成人部分性癲癇發(fā)作的有效劑量為150~600mg/天，分2～3次服用。普瑞巴林的療效和不良反應與劑量相關。推薦起始劑量為150mg/天。根據(jù)患者對普瑞巴林的應答和耐受性，日劑量可最大增至600mg。
由于普瑞巴林主要經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者應調整劑量。
腎損傷患者
考慮到普瑞巴林的不良反應與劑量相關，并且普瑞巴林主要由腎臟排泄，因此腎功能不全的患者應調整劑量。應根據(jù)肌酐清除率(CLcr)調整腎功能損傷患者的用藥劑量，如表1所示。使用該劑量表需對患者肌酐清除率(單位ml/min)作出估算。通過Cockcroft-Gault公式測量血清肌酐(mg/dL)可估算肌酐清除率：
CLcr=[140-年齡(y)]×體重(kg) 72×血清肌酸酐(mg/dL)(×0.85女性患者)
應根據(jù)血透患者腎功能狀況，調整普瑞巴林的日劑量。除了調整日劑量外，在每4小時血透之后應立即補用普瑞巴林(見表1)。
表1 根據(jù)腎功能調整普瑞巴林的劑量
肌酐清除率(mL/min) 普瑞巴林日劑量(mg/天)* 給藥次數(shù)
≥60 150 300 600 一天二次或者三次
30~60 75 150 300 一天二次或者三次
15~30 25~50 75 150 一天一次或者二次
<15 25 25~50 75 一天一次
血液透析后補充劑量(mg)?
每天一次服用25mg的患者：血液透析后一次補充25mg或者50mg。
每天一次服用25~50mg的患者：血液透析后一次補充50mg或者75mg。
每天一次服用50~75mg的患者：血液透析后一次補充75mg或者100mg
每天一次服用75mg的患者：血液透析后一次補充100mg或者150mg。
日劑量(mg/天)應按照給藥次數(shù)多次使用。
補充劑量為單次增加劑量
【不良反應】
普瑞巴林在上市前開發(fā)期間，各種患者群體交叉的所有對照和非對照的臨床試驗中，有10000多患者服用普瑞巴林，其中大約5000例服用6個月或6個月以上，3100多例服用1年以上，1400多例至少服用2年。
添加治療成人部分性癲癇發(fā)作的對照臨床試驗
導致停藥的不良反應
在添加治療癲癇的臨床試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組因不良反應停藥的比例分別為15%和6%。普瑞巴林組導致停藥的常見不良反應包括頭暈(6%)、共濟失調(4%)、嗜睡(3%);在安慰劑組中，上述導致停藥的不良反應的發(fā)生率小于1%。普瑞巴林組發(fā)生率至少為1%的其他不良反應(發(fā)生率約為安慰劑組的兩倍)包括：無力、復視、視力模糊、思維異常、惡心、震顫、眩暈、頭痛和思維混亂(各導致停藥為2%或更少)。
最常見不良反應
全身—常見：腹痛、過敏反應、發(fā)熱;不常見：膿腫、蜂窩組織炎、寒戰(zhàn)、不適、頸強直、服藥過量、骨盆痛、光敏反應、企圖自殺;罕見：過敏樣反應、腹水、肉芽腫、宿醉效應、故意傷害、腹膜后纖維變性、休克、自殺。
心血管系統(tǒng)—不常見：深部血栓靜脈炎、心力衰竭、低血壓、直立性低血壓、視網(wǎng)膜血管病癥、暈厥;罕見：ST段降低、心室顫動。
消化系統(tǒng)—常見：胃腸炎、食欲增加;不常見：膽囊炎、膽石病、大腸炎、吞咽困難、食管炎、胃炎、胃腸出血、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、直腸出血、舌水腫;罕見：潰瘍性口腔炎、食管潰瘍、牙齦膿腫。
血液淋巴系統(tǒng)—常見：淤癍;不常見：貧血、嗜曙紅細胞增多、低血色素貧血癥、白細胞增多、白細胞減少、淋巴結病、血小板減少;罕見：骨髓纖維化、紅細胞增多、凝血酶原減少、紫癜、血小板增多癥。
代謝和營養(yǎng)紊亂—罕見：糖耐力降低、尿酸晶尿癥。
肌肉骨骼系統(tǒng)—常見：關節(jié)痛、腿痛性痙攣、肌痛、肌無力;不常見：關節(jié)痛;罕見：軟骨營養(yǎng)障礙、全身性痙攣。
神經系統(tǒng)—常見：焦慮、人格解體、張力亢進、感覺遲鈍、性欲降低、眼球震顫、感覺異常、昏迷、顫搐;不常見：惡夢、激動、情感淡漠、失語、口周感覺異常、發(fā)音困難、幻覺、敵意、痛覺過敏、感覺過敏、運動過度、運動功能減退、張力減退、性欲增加、肌陣攣、神經痛;罕見：成癮、小腦綜合征、齒輪樣強直、昏迷、精神錯亂、錯覺、家族性自主神經異常、運動障礙、肌張力障礙、腦病、錐體外系綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、痛覺減退、顱內壓增高、躁狂反應、偏執(zhí)狂反應、周圍神經炎、人格障礙、重性抑郁癥、精神分裂癥、睡眠障礙、斜頸、牙關緊閉。
呼吸系統(tǒng)—罕見：呼吸暫停、肺膨脹不全、細支氣管炎、呃逆、喉痙攣、肺水腫、肺纖維化和呵欠。
皮膚和附屬器官—常見：瘙癢癥;不常見：禿頭、皮膚干燥、濕疹、多毛癥、皮膚潰瘍、風疹、水泡大泡疹;罕見：血管性水腫、剝脫性皮炎、苔蘚樣皮炎、黑變病、指甲病變、瘀點疹、紫斑疹、膿泡疹、皮膚萎縮、皮膚壞死、皮膚節(jié)結、史蒂文-約翰綜合征、皮下節(jié)結。
特殊感覺—常見：結膜炎、復視、中耳炎、耳鳴;不常見：變態(tài)反應、瞼炎、干眼、眼出血、聽覺過敏、畏光、視網(wǎng)膜水腫、味覺喪失、味覺反常;罕見：瞳孔不均、失明、角膜潰瘍、突眼、眼外肌麻痹、虹膜眼、角膜炎、結膜炎、瞳孔縮小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、視神經萎縮、視神經乳頭水腫、嗅覺倒錯、上瞼下垂、眼葡萄膜炎。
泌尿生殖系統(tǒng)—常見：性快感缺失、陽痿、尿頻、尿失禁;不常見：射精異常、蛋白尿、閉經、痛經、排尿困難、血尿癥、腎結石、白帶、月經過多、子宮出血、腎炎、少尿、尿潴留、尿液異常;罕見：急性腎衰竭、龜頭炎、膀胱炎、子宮頸炎、性交困難、附睪炎、女性泌乳、腎小球炎、卵巢功能障礙、腎盂腎炎。
性別和種族差異
不同性別或者種族的患者服用普瑞巴林后的不良反應無明顯差異。無足夠研究支持不良反應呈種族性分布的說法。
【禁忌】
對普瑞巴林或處方中任何成分過敏的患者禁用。
【注意事項】
1.正如所有的抗癲癇藥物一樣，應該逐漸地停用普瑞巴林，以便盡量減小癲癇患者增加發(fā)作的可能性。突然或快速停藥可引起失眠、惡心、頭痛或腹瀉，若要停用普瑞巴林，應該用一周以上的時間逐漸減小劑量而至停止。
2.普瑞巴林可引起血管性水腫并可伴有面部、嘴(嘴唇、齒齦、舌)、頸(咽、喉)腫脹，上述癥狀可引起致命性呼吸困難。若出現(xiàn)上述癥狀患者應立即停藥并采取醫(yī)療措施。
3、普瑞巴林可引起過敏反應，如氣喘、呼吸困難、皮疹、麻疹和皰疹。若出現(xiàn)上述癥狀患者應立即停藥并采取醫(yī)療措施。
4.普瑞巴林可能增加自殺想法和行為的風險，應當警惕消沉癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為不同尋常的變化或自殺想法、自殺行為、自殘想法的出現(xiàn)。憂慮的行為應立即報告給醫(yī)療提供者。
5.普瑞巴林可引起頭暈、嗜睡、視力模糊和其他中樞神經系統(tǒng)征兆和癥狀。因此，不應駕車和操控復雜機器，或從事其他危險的活動。
6.普瑞巴林可引起水腫和體重增加。與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥聯(lián)合使用可能會加重水腫和體重增加。對早已患心臟病的患者，普瑞巴林可能增加心力衰竭的危險。
7.在標準的臨床前致癌研究中，用兩種不同種的小鼠進行試驗，意外地發(fā)現(xiàn)血管肉瘤的發(fā)生率高。此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。在普瑞巴林上市前開發(fā)期間的臨床試驗表明，沒有直接評價普瑞巴林引起人體腫瘤潛在性的方法。在各種患者群體交叉的臨床研究中，包括12歲以上的患者服藥總量有6396個患者。其中57名患者出現(xiàn)新的腫瘤，或者腫瘤惡化。由于在未接受普瑞巴林治療的相似群體中，缺乏腫瘤發(fā)生率和復發(fā)率的背景資料，因此，不知道這些腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響。
8.普瑞巴林可引起視覺障礙。如果出現(xiàn)任何視力改變，應通知醫(yī)生。
9.普瑞巴林伴隨肌酸激酶升高，不能解釋的肌肉痛，觸痛或者虛弱，特別是伴有不適或發(fā)熱時，應迅速報告醫(yī)生。
10.普瑞巴林治療伴發(fā)血小板減少。安慰劑組患者和普瑞巴林治療組患者發(fā)生率分別為2%和3%。在隨機對照試驗中，普瑞巴林沒有增加伴有出血性的不良反應。
11.普瑞巴林治療伴有PR間期延長。
12.和中樞神經系統(tǒng)抑制劑如阿片類或苯二氮卓類藥物合用治療，會添加中樞神經系統(tǒng)不良反應，如嗜睡。
13.服用普瑞巴林時不要飲酒，普瑞巴林可能加重對運動技能的損害和酒精的鎮(zhèn)靜作用。
14.治療期間已經懷孕或打算懷孕，要通知醫(yī)生。如果在治療期間正在哺乳或打算哺乳，也應通知醫(yī)生。
15.普瑞巴林存在男性介導的致畸胎的潛在風險。臨床前大鼠試驗表明普瑞巴林與增加雄性介導的致畸胎風險有關聯(lián)。此項發(fā)現(xiàn)的臨床意義不清楚。
16.糖尿病患者治療時要特別注意皮膚的完好性。服用普瑞巴林的一些動物出現(xiàn)皮膚潰瘍，雖然臨床試驗中沒有觀察到與普瑞巴林有關的皮膚損害的發(fā)生率增加。
17.藥物濫用和依賴性尚不清楚普瑞巴林對藥物濫用性受體位點是否具有活性。對于任何中樞神經活性的藥物，均應仔細評價患者的藥物濫用史，并觀察患者對普瑞巴林是否具有誤用和濫用癥狀(如，形成耐藥性、用藥劑量增加和找藥行為)。
17.1 藥物濫用在由15例服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物(包括酒精)的患者參加的試驗中，患者對普瑞巴林(450mg，單劑)的作用評價非常好，其效果與安定(30mg，單劑)相似。在5500多例患者參加的臨床對照試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組患者欣快感的發(fā)生率分別為4%和1%；但是，群體資料分析表明，普瑞巴林導致欣快感的發(fā)生率為1%～12%。
17.2 依賴性臨床試驗表明，一些患者突然快速停用普瑞巴林，可能出現(xiàn)失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀；這表明普瑞巴林可能導致身體依賴性。
【特殊人群用藥】兒童注意事項：
普瑞巴林對兒科患者的安全性和療效還沒有確立。
妊娠與哺乳期注意事項：
普瑞巴林對懷孕婦女的影響沒有進行適當和良好的對照研究。只有在確證潛在的益處勝過對胎兒潛在的風險時，才能在懷孕期間使用普瑞巴林。大鼠和兔在妊娠期間服用普瑞巴林，其血漿暴露量(AUC)≥人服用最大推薦劑量600mg/天的暴露量的5倍時，胎兒組織結構畸形發(fā)生率增加，同時可見其它發(fā)育毒性，包括致死率、生長遲緩以及神經和生殖系統(tǒng)功能損傷。
普瑞巴林對懷孕婦女分娩的影響尚不清楚。對大鼠胎兒生前和生后研究表明，當普瑞巴林的血漿暴露量大于人均血漿暴露量(123μg?hr/mL，該暴露量為人口服最大推薦劑量600mg/天的暴露量)的50倍時，可延長妊娠期和誘發(fā)難產。
普瑞巴林是否排入人的乳汁尚不清楚。但是，普瑞巴林泌入大鼠乳汁中。由于許多藥物泌入人的乳汁中，以及動物研究表明普瑞巴林存在致腫瘤潛力，因此，應根據(jù)藥物對乳母重要性，決定是否停止哺乳或停止服藥。
老人注意事項：
在癲癇患者參加的普瑞巴林臨床對照研究中，65~74歲只有10例，75歲以上2例。老年患者和年輕患者服用普瑞巴林的療效和安全性總體上無差異。
已知普瑞巴林大量由腎排泄，因此，腎功損傷患者對普瑞巴林的毒性反應風險可能較大。由于普瑞巴林主要由腎排泄消除，因此，對于腎損傷的老年患者應調整劑量。
【藥物相互作用】
普瑞巴林主要以原形排泄于尿中，在人體內代謝極少(尿中代謝物占回收劑量的2%以下)，不與血漿蛋白結合，因此普瑞巴林藥動學不大可能受其他藥物(通過代謝的相互作用或蛋白結合的置換方式)影響。體外和體內研究表明，普瑞巴林不大可能涉及顯著的藥動學的藥物相互作用，特別是普瑞巴林和下列抗癲癇藥物：卡馬西平(Carbamazepine)，丙戊酸(Valproicacid)，拉莫三嗪(Lamotrigine)，苯妥英(Phenytoin)，苯巴比妥(Phenobarbital)和托吡酯(Topiramate)之間沒有藥動學相互作用。在普瑞巴林和通常使用的抗癲癇藥物之間也不會發(fā)生預期的重要藥動學相互作用。
藥效學相互作用：口服普瑞巴林多次與羥氫可待酮，拉莫三嗪或乙醇合用，雖然沒有出現(xiàn)藥動學的相互作用，但是，當普瑞巴林與這些藥物合用時，會對認知和運動功能產生影響。臨床上沒有觀察到對呼吸有重要影響。
離體研究：當普瑞巴林的劑量為臨床試驗劑量的10倍時，普瑞巴林對CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶系統(tǒng)無抑制作用。離體試驗研究表明普瑞巴林不會誘導CYP1A2、CYP3A4的活性。因此聯(lián)合使用 CYP1A2(如：茶堿、咖啡因)或CYP3A4(如：咪達唑侖、睪丸激素)藥物時，代謝產物不會增加。
加巴噴丁：12例健康受試者單劑口服100mg普瑞巴林和300mg加巴噴丁，以及18例健康受試者多劑口服200mg普瑞巴林和400mg加巴噴丁(每8小時一次)，研究了普瑞巴林和加巴噴丁的藥代動力學相互作用。合用普瑞巴林，對單劑和多劑加巴噴丁的藥代動力學均無明顯改變。加巴噴丁對普瑞巴林的吸收程度無任何影響，盡管普瑞巴林的吸收率略微降低。
口服避孕藥：健康受試者合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，對炔諾酮和乙炔雌二醇的穩(wěn)態(tài)藥代動力學無明顯影響。
勞拉西泮：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對單劑勞拉西泮的吸收率和吸收程度無明顯影響。單劑勞拉西泮(1mg)對普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動力學無明顯影響。
羥氫可待酮：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對單劑羥氫可待酮的吸收率和吸收程度無影響。單劑羥氫可待酮(10mg)對普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動力學無明顯影響。
乙醇：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對單劑乙醇的吸收率和吸收程度無影響。單劑乙醇(0.7g/kg)對普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動力學無明顯影響。
苯妥英、卡馬西平、丙戊酸和拉莫三嗪：合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，對苯妥英、卡馬西平、卡馬西平10,11-環(huán)氧化物、丙戊酸和拉莫三嗪的穩(wěn)態(tài)血藥濃度物無明顯影響。
【藥理作用】
普瑞巴林與中樞神經系統(tǒng)組織中的α2-δ位點(一個電壓門控鈣通道輔助性亞單位)親合力較高，盡管普瑞巴林的作用機制尚不完全清楚。但是，改良小鼠試驗結果以及與普瑞巴林結構類似的化合物(如：加巴噴丁)的試驗結果表明，普瑞巴林與α2-δ位點結合，與普瑞巴林動物模型的抑制疼痛和抗癲癇發(fā)作作用有關。
離體試驗表明，普瑞巴林可能通過調節(jié)鈣通道功能，降低多種鈣依賴性神經遞質的釋放。
普瑞巴林是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的結構類似物，不直接與GABAA、GABAB或者苯二氮卓受體結合，不會增強培養(yǎng)神經元中GABAA的反應，不會改變大鼠腦中GABA的濃度，對GABA的重攝取和降解具有短暫作用。但是，培養(yǎng)神經元長期暴露在普瑞巴林中，普瑞巴林增加了GABA轉運蛋白的濃度，并提高了GABA的轉運效率。普瑞巴林不會阻斷鈉通道，對阿片受體無作用，對環(huán)氧合酶活性無影響。普瑞巴林對五羥色胺和多巴胺受體無活性作用，對五羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素重攝取無抑制作用。
【貯藏】 密封，不超過25℃保存。
【有效期】 24個月
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