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西洛他唑片
【藥品名稱】
通用名稱：西洛他唑片
商品名稱：西洛他唑片
英文名稱：Cilostazol Tabltes
拼音全碼：XiLuoTaZuoPian
【主要成份】 主要成分為西洛他唑。
【成 份】
分子量：C20H27N5O2
【性 狀】 本品為白色片。
【適應(yīng)癥/功能主治】 改善由于慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇跛行等癥狀；用于預(yù)防腦梗死后的復(fù)發(fā)(心源性腦梗死除外)。
【規(guī)格型號】50毫克*12片/盒
【用法用量】口服，一次100mg(2片) ，每日2次。可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。
【不良反應(yīng)】 1．嚴(yán)重不良反應(yīng) (1)有時會發(fā)生充血性心衰、心肌梗死、心絞痛、室性心動過速,發(fā)生率不明。發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，并進行適當(dāng)處理。 (2)出血： 有發(fā)生腦出血等顱內(nèi)出血（初期癥狀:頭痛、惡心·嘔吐、意識障礙、半身不遂）的可能，發(fā)生率不明。有這些癥狀時應(yīng)停止給藥并進行適當(dāng)處理。 有發(fā)生肺出血（發(fā)生率不明）、消化道出血、鼻出血、眼底出血（0.1%以下）等的可能。有這些癥狀時應(yīng)停止給藥并進行適當(dāng)處理。 (3)有發(fā)生全血細胞減少、粒細胞缺乏癥（發(fā)生率不明）、血小板減少(0.1%以下)的可能，應(yīng)充分注意觀察，發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)停止給藥并進行適當(dāng)處理。 (4)間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率不明）：有時出現(xiàn)伴隨發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸性粒細胞增多的間質(zhì)性肺炎。有上述癥狀時，應(yīng)停止給藥，并進行給予腎上腺皮質(zhì)激素等的適當(dāng)處理。 (5)肝功能障礙（0.1～5%以下）、黃疸（發(fā)生率不明）:因為有發(fā)生AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH等升高和黃疸等，應(yīng)充分注意觀察，發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)停止給藥并進行適當(dāng)處理。 (詳見內(nèi)包裝說明書)
【禁 忌】 1.出血患者（血友病、毛細血管脆弱癥、顱內(nèi)出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃體出血等）（可能增加出血）； 2.充血性心衰患者（可能會加重癥狀）[本品是具有PDE3抑制作用的藥物。在國外有報道，具有PDE3抑制作用的藥物（米力農(nóng)、維司力農(nóng)），在以充血性心衰（NYHA分類III～IV）患者為對象的安慰劑對照長期比較試驗中，其存活率比安慰劑低。另外，對未患充血性心衰的患者長期給予包括本品在內(nèi)的PDE3抑制劑時的預(yù)后尚不明確]； 3.對本品的成份有過敏史的患者； 4.妊娠或有可能妊娠的婦女。
【注意事項】 1．慎重給藥（以下患者慎重給藥） (1)月經(jīng)期的患者（可能增加出血）； (2)有出血傾向的患者（可能會加重出血）； (3)正在使用抗凝藥（華法林）或抗血小板藥（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓藥（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制劑及其衍生物（前列地爾、利馬前列素阿法環(huán)糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情況下使用）； (4)合并冠狀動脈狹窄的患者（給予本藥所致的心率增加有可能誘發(fā)心絞痛）； (5)有糖尿病或糖耐量異常的患者（可能出現(xiàn)出血性不良反應(yīng)）； (6)重癥肝功能障礙患者（西洛他唑的血中濃度可能升高）、重癥腎功能障礙患者（西洛他唑代謝物的血中濃度可能升高）； (7)血壓持續(xù)上升的高血壓患者（惡性高血壓等）。 2．重要的注意事項 (1)對腦梗死患者應(yīng)在腦梗死癥狀穩(wěn)定后開始給藥。 (2)在合并冠狀動脈狹窄的患者中，當(dāng)本品給藥過程中出現(xiàn)過度心率增加時，有誘發(fā)心絞痛的可能性，此時，需采取減量或終止給藥等適當(dāng)?shù)奶幹谩?(3)對腦梗死患者給藥，在注意與其他抑制血小板聚集藥物相互作用的同時，對持續(xù)高血壓患者的給藥應(yīng)慎重，給藥期間需充分控制血壓。 3．其他注意事項 (1)在遺傳性持續(xù)顯著高血壓、并已發(fā)生腦卒中的SHR-SP大鼠（自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠）中，與對照組相比，西洛他唑0.3%混餌給藥組存活期縮短（平均壽命:西洛他唑組40.2周、安慰劑組43.5周）。 (2)據(jù)國外報道，西洛他唑0.1g與HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀80mg合并給藥時，與洛伐他汀單獨給藥相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。
【兒童用藥】有關(guān)兒童服用的安全性尚未建立。
【老年患者用藥】一般來說，老年患者生理機能地下，因此應(yīng)注意減量等。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.動物(大鼠)試驗中，有異常胎兒增加、出生時體重低，以及死亡仔增多的報道。孕婦及有可能妊娠的婦女禁用 2.動物(大鼠)試驗中，有西洛他唑進入乳汁的報道。哺乳期婦女服藥時應(yīng)避免授乳。
【藥物相互作用】本藥主要由肝代謝酶CYP3A4代謝，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代謝，注意合用。(詳見內(nèi)包裝說明書)
【藥物過量】有關(guān)人體過量服用本品的資料有限。過量用藥的急性癥狀表現(xiàn)為過強的藥理作用，表現(xiàn)為嚴(yán)重的頭痛、腹瀉、低血壓、心動過速，還有可能會有心律不齊。應(yīng)注意觀察病人并給予輔助治療。由于西洛他唑與蛋白的結(jié)合率高，在血液透析和腹膜透析時不易被有效的去除。
【藥理毒理】 1.藥理作用：本品改善間歇性跛行癥狀的作用機制尚不完全清楚。本品及其代謝產(chǎn)物是環(huán)腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ抑制劑），可以通過抑制磷酸二酯酶活性而減少cAMP的降解，從而升高血小板和血管內(nèi)cAMP水平，發(fā)揮抑制血小板聚 集和舒張血管的作用。 本品能夠可逆性地抑制凝血酶、ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等引起的血小板聚集。國外臨床研究顯示，病人 口服本品100mg/次，一天兩次，連續(xù)12周后，甘油三酯水平下降約15%，高密度脂蛋白水平升高約10%。 2.毒理研究 重復(fù)給藥毒性：犬重復(fù)經(jīng)口給予本品可導(dǎo)致心血管損傷，包括左心室心內(nèi)膜出血、含鐵血黃素沉積及纖維化，右心房 壁出血，冠狀動脈壁平滑肌出血、壞死，冠狀動脈內(nèi)膜增厚，冠狀動脈炎和外周動脈炎。在52周的實驗研究中，最低劑量 產(chǎn)生心血管損傷時游離藥物的全身暴露量（AUC）比人服用最大推薦劑量（MRHD,為100mg，每日兩次）時的低。犬類 似損傷的報道亦見于應(yīng)用其他正性肌力藥（包括PDEⅢ抑制劑）和/或血管擴張劑。雌、雄大鼠連續(xù)給予本品5或13周，當(dāng) AUC分別是人服用從MRHD時AUC的1.5倍和5倍時未觀察到心血管損傷。猴經(jīng)口應(yīng)用本品1800mg/kg/日，連續(xù)13周亦未見 心血管損傷，而此發(fā)揮藥理作用劑量時的低于人服用MRHD及狗產(chǎn)生心血管損傷劑量時所達AUC。 遺傳毒性：本品細菌突變試驗、DNA修復(fù)試驗、哺乳細胞基因突變及在體小鼠骨髓染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。但 體外中國倉鼠卵巢細胞試驗中，本品可顯著增加染色體畸變率。 生殖毒性：雌性大鼠經(jīng)口給予本品1000mg/kg/日可降低其胎仔體重，增加胎仔心血管、腎及骨骼異常的發(fā)生率，表 現(xiàn)為室間隔、主動脈弓、鎖骨下動脈發(fā)育異常，腎盂擴張，出現(xiàn)14肋，骨化延遲；非孕雌性大鼠應(yīng)用上述劑量時游離藥 物的AUC是人服用MRHD時的AUC的5倍。雌性大鼠給藥150mg/kg/日（AUC是人服用從080時的MRHD時的AUC的5倍，與 1500mg/kg/日時的AUC可使室間隔缺損和骨化延遲的發(fā)生率增加。兔生殖毒性研究發(fā)現(xiàn)，本品在低至1500mg/kg/日時即可使胸骨骨化延遲的發(fā)生率增加，非孕兔給予本品150mg/kg/日時游離藥物AUC遠低于人服用MRHD時的AUC。 圍產(chǎn)期大鼠給藥150mg/kg/日，死胎發(fā)生率增加，胎仔體重降低。尚無懷孕婦女服用本品的充分和嚴(yán)格對照的臨床研 究資料。 致癌性：雌、雄大鼠(達500mg/kg/日)及小鼠(達1000mg/kg/日)連續(xù)摻食法給予本品104周，未見致癌作用，但 動物在最高劑量時達到的全身暴露量比人服用MRHD時的低。
【藥代動力學(xué)】據(jù)PDR57版：本藥口服后絕對生物利用度尚不明確。脂餐后吸收增加，Cmax增加約90%，AUC增加約25%。本藥主要通過肝臟細 胞色素酶p-450代謝(主要為3A4，)，代謝物主要經(jīng)尿排泄。兩種代謝產(chǎn)物具有明確的藥理活性，一為3，4-二氫-西洛他唑(3,4-dehydro-cilostazol)，活性為原藥的4~7倍，約占本藥口服后總藥理活性的50%；一為4’ -順式-羥基-西洛 他唑(4’-trans-hydroxy-cilostazol )，活性為原藥的1/5。本藥及其具有藥理活性的代謝物的藥代動力學(xué)特征呈劑量相 關(guān)性。本藥及具藥理活性的代謝物的半衰期約為11 ~ 13小時，長期給藥后本藥及其代謝產(chǎn)物可引起體內(nèi)蓄積，數(shù)天內(nèi)血 藥濃度達穩(wěn)態(tài)。本藥及兩個具有藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)特征在健康志愿者與慢性動脈硬化性閉塞癥引起的間歇 性跛行患者間沒有顯著差異。 本藥的血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率為95%-98%，3，4-二氫-西洛他唑為97.4%，4’ -順式-羥基-西洛他唑為 66%。輕度的肝損害不影響蛋白結(jié)合。腎功能不全患者血漿中游離的西洛他唑比健康志愿者高27%。紅霉素、奎尼丁、華法令、奧美拉唑?qū)ρ獫{中的西洛他唑的血漿置換的影響沒有到具有臨床意義的程度。 本藥主要以代謝產(chǎn)物的形式消除，而代謝產(chǎn)物則主要從尿中排泄。西洛他唑代謝的主要同工酶為0丫口3六4，少部分為 CYP2C19。口服放射性標(biāo)記的西洛他唑100mg，血漿分析物中56%為西洛他唑，15%為3，4-二氫-西洛他唑，4%為 4‘-順式-羥基-西洛他唑。74%從尿中排泄，20%從糞便中排泄。原藥在尿中屬檢測不出水平，不2%的給藥劑量以3， 4-二氫-西洛他唑形式從尿中排泄。30%以4’ -順式-羥基-西洛他唑形式從尿中排泄，不足5%的給藥劑量以其他代謝產(chǎn)物形式排泄。
【貯 藏】密封保存。
【包 裝】50毫克*12片/盒。
【有 效 期】36 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20074099
【生產(chǎn)企業(yè)】四川旭暉制藥有限公司
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