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伏立康唑膠囊
伏立康唑 化學(xué)名稱：(2R 3S)-2-(2 4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1 2 4-三唑-1-基)-2-丁醇 適應(yīng)癥:
本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥 其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病 治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌) 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染 本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的 可能威脅生命的感染
用法與用量:
1 成人用藥：口服給藥 首次給藥時(shí)第一天應(yīng)給予負(fù)荷劑量 以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度 由于口服片劑的生物利用度很高(96%) 所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換 詳細(xì)劑量：口服 患者體重≥40kg 負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí)) 每12小時(shí)給藥1次 每次400mg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后) 每日給藥2次 每次200mg；患者體重<40kg 負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí)) 每12小時(shí)給藥1次 每次200mg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后) 每日給藥2次 每次100mg 序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療 此時(shí)口服給藥無(wú)需給予負(fù)荷劑量 因?yàn)榇饲办o脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài) 推薦劑量如下：負(fù)荷劑量 每12小時(shí)靜脈滴注1次 每次6mg/kg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 靜脈滴注維持劑量 4mg/kg 每12小時(shí)給藥1次；口服維持劑量：200mg 每12小時(shí)給藥1次 注：*口服維持劑量：體重≥40kg者 每12小時(shí)1次 每次200mg；體重<40kg的成年患者 每12小時(shí)1次 每次100mg 療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定 劑量調(diào)整：在使用本品治療過(guò)程中 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng) 并根據(jù)患者具體情況及時(shí)調(diào)整藥物方案 參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)] 口服給藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳 口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次 每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次 每次150mg 如果患者不能耐受上述較高的劑量 口服給藥的維持劑量可以每次減50mg 逐漸減到每日2次 每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次 每次100mg)
2 老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量
3 腎功能損害者用藥：中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時(shí) 可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積 此種患者宜選用口服給藥 除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊 這些患者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血清肌酐水平 如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥 伏立康唑可經(jīng)血液透析清除 清除率為121ml/min 4小時(shí)的血液透析僅能清除少量藥物,無(wú)需調(diào)整劑量 靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min
4 肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高)無(wú)需調(diào)整劑量 但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否進(jìn)一步升高 建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變 但維持劑量減半 目前尚無(wú)重度肝硬化者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究 有報(bào)道本品與肝功能試驗(yàn)異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān) 因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊 肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)藥物毒性 兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立 在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例 分別給予伏立康唑的維持劑量 即每12小時(shí)1次 每次4mg/kg 12例(55％)患者治療有效 青少年(12到16歲)在治療研究中 對(duì)伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少 藥品說(shuō)明:
伏立康唑
藥品使用說(shuō)明書
產(chǎn)品名稱 伏立康唑
英文名稱 Voriconazole Tablets
用途分類 抗菌消炎類/其它
主要成份
伏立康唑 化學(xué)名稱：(2R 3S)-2-(2 4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1 2 4-三唑-1-基)-2-丁醇
用 途 本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥 其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病 治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌) 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染 本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的 可能威脅生命的感染
用法用量 1 成人用藥：口服給藥 首次給藥時(shí)第一天應(yīng)給予負(fù)荷劑量 以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度 由于口服片劑的生物利用度很高(96%) 所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換 詳細(xì)劑量：口服 患者體重≥40kg 負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí)) 每12小時(shí)給藥1次 每次400mg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后) 每日給藥2次 每次200mg；患者體重<40kg 負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí)) 每12小時(shí)給藥1次 每次200mg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后) 每日給藥2次 每次100mg 序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療 此時(shí)口服給藥無(wú)需給予負(fù)荷劑量 因?yàn)榇饲办o脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài) 推薦劑量如下：負(fù)荷劑量 每12小時(shí)靜脈滴注1次 每次6mg/kg(適用于第1個(gè)24小時(shí)) 靜脈滴注維持劑量 4mg/kg 每12小時(shí)給藥1次；口服維持劑量：200mg 每12小時(shí)給藥1次 注：*口服維持劑量：體重≥40kg者 每12小時(shí)1次 每次200mg；體重<40kg的成年患者 每12小時(shí)1次 每次100mg 療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定 劑量調(diào)整：在使用本品治療過(guò)程中 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng) 并根據(jù)患者具體情況及時(shí)調(diào)整藥物方案 參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)] 口服給藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳 口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次 每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次 每次150mg 如果患者不能耐受上述較高的劑量 口服給藥的維持劑量可以每次減50mg 逐漸減到每日2次 每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次 每次100mg)
2 老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量
3 腎功能損害者用藥：中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時(shí) 可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積 此種患者宜選用口服給藥 除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊 這些患者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血清肌酐水平 如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥 伏立康唑可經(jīng)血液透析清除 清除率為121ml/min 4小時(shí)的血液透析僅能清除少量藥物,無(wú)需調(diào)整劑量 靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min
4 肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高)無(wú)需調(diào)整劑量 但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否進(jìn)一步升高 建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變 但維持劑量減半 目前尚無(wú)重度肝硬化者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究 有報(bào)道本品與肝功能試驗(yàn)異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān) 因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊 肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)藥物毒性 兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立 在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例 分別給予伏立康唑的維持劑量 即每12小時(shí)1次 每次4mg/kg 12例(55％)患者治療有效 青少年(12到16歲)在治療研究中 對(duì)伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少
產(chǎn)品說(shuō)明
【藥理作用】
伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化 從而抑制麥角甾醇的生物合成 體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用 本品對(duì)念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌 光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用 對(duì)所有檢測(cè)的曲霉屬真菌有殺菌作用 此外 伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌亦有殺菌作用 包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬 例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān) 但是在臨床研究中 最低抑菌濃度與臨床療效之間并無(wú)相關(guān)性 并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無(wú)相關(guān)性 這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn) 微生物學(xué)臨：床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤?包括黃曲霉 煙曲霉 土曲霉 黑曲霉 構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬 包括白色念珠菌 以及部分都柏林念珠菌 光滑念珠菌 C.inconspicua 克柔念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬 包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉(zhuǎn)或治愈 參見后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分) 其他伏立康唑治療有效(通常為治愈或好轉(zhuǎn))的真菌感染包括鏈格孢屬 皮炎芽生菌 頭分裂芽生菌 支孢霉屬 粗球孢子菌 冠狀耳霉 新型隱球菌 喙?fàn)蠲髂毦?棘狀外瓶霉 裴氏著色霉 足菌腫馬杜拉菌 擬青霉屬 青霉菌屬 包括馬尼弗氏青霉菌 爛木瓶霉 短帚霉和毛孢子菌屬 包括白色毛孢子菌感染 體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用 包括頂孢霉屬 鏈格孢屬 雙極霉屬 支孢瓶霉屬 Cladophialophoraspp 莢膜組織胞漿菌 0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株 體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用 但其臨床意義尚不清楚 治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng) 并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查(血清學(xué)檢查和組織病理檢查) 以便分離和鑒定病原菌 在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療 但是一旦獲得結(jié)果 應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案 已發(fā)現(xiàn)對(duì)伏立康唑敏感性減低的臨床菌株 但是 最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗 在對(duì)其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中 亦有臨床治療有效者 由于臨床試驗(yàn)中入選患者的復(fù)雜性 很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系 藥敏試驗(yàn)中伏立康唑的臨界濃度尚未確立 耐藥性：關(guān)于念珠菌 曲霉菌 足放線病菌屬和鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無(wú)足夠的研究 目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況 對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低 提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥 交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立 如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥 則可能需要更換其他抗真菌藥物治療
【不良反應(yīng)】
總體情況：在治療試驗(yàn)中最為常見的不良事件為視覺(jué)障礙 發(fā)熱 皮疹 惡心 嘔吐 腹瀉 頭痛 敗血癥 周圍性水腫 腹痛以及呼吸功能紊亂 與治療有關(guān)的 導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高 皮疹和視覺(jué)障礙 關(guān)于不良反應(yīng)的討論 以下表格(略)中的數(shù)據(jù)來(lái)源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者 它代表了不同的人群 包括免疫功能低下的患者 例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者 HIV患者 以及非中性粒細(xì)胞減少的患者 但不包括健康志愿者 因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者 這些患者中男性占62％ 平均年齡45.1歲(12-90歲 其中12-18歲的患者49例) 白種人占81％ 黑種人占9％ 561例患者伏立康唑的療程超過(guò)12周 136例療程超過(guò)6個(gè)月 下表總結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件 以及發(fā)生率<1%的事件 研究307/602中 381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑(196例)和二性霉素B(185例)治療 之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療 研究305評(píng)價(jià)了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念珠菌病的療效 這些研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常將在后面的臨床試驗(yàn)值中討論 治療中發(fā)生的不良事件(包括所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件 以及發(fā)生率<1%的重要事件 這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明) 心血管系統(tǒng)：房性心律失常 房顫 完全性房室傳導(dǎo)阻滯 二聯(lián)律 心動(dòng)過(guò)緩 束支傳導(dǎo)阻滯 心臟擴(kuò)大 心肌病 腦出血 腦缺血 腦血管意外 充血性心力衰竭 深部血栓性靜脈炎 心內(nèi)膜炎 期外收縮 心搏停止 心肌梗塞 結(jié)性心律失常 心悸 靜脈炎 體位性低血壓 肺栓塞 QT間期延長(zhǎng) 室上性心動(dòng)過(guò)速 昏厥 血栓性靜脈炎 血管擴(kuò)張 室性心律失常 室顫 室性心動(dòng)過(guò)速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速) 消化系統(tǒng)：厭食 唇炎 膽囊炎 膽石癥 便秘 十二指腸潰瘍穿孔 十二指腸炎 消化不良 吞咽困難 食道潰瘍 食道炎 腸胃氣脹 胃腸炎 胃腸出血 GGT/LDH增高 齒齦炎 舌炎 齒齦出血 齒齦增生 嘔血 肝昏迷 肝衰竭 肝炎 腸穿孔 腸潰瘍 肝腫大 黑糞癥 口腔潰瘍 胰腺炎 腮腺腫大 牙周炎 直腸炎 偽膜性腸炎 直腸功能紊亂 直腸出血 胃潰瘍 胃炎 舌腫大 內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全 尿崩癥 甲狀腺功能亢進(jìn) 甲狀腺功能降低 血液和淋巴：粒細(xì)胞缺乏癥 貧血(大細(xì)胞性貧血 巨幼細(xì)胞性貧血 小細(xì)胞性貧血 正細(xì)胞性貧血) 再生障礙性貧血 溶血性貧血 出血時(shí)間延長(zhǎng) 發(fā)紺 播散性血管內(nèi)凝血 瘀斑 嗜酸性粒細(xì)胞增多 血容量過(guò)多 淋巴結(jié)病 淋巴管炎 骨髓抑制 瘀點(diǎn) 紫癜 脾腫大 血栓性血小板減少性紫癜 營(yíng)養(yǎng)和代謝：蛋白尿 尿素氮增高 肌酐磷酸激酶增高 水腫 糖耐量降低 高鈣血癥 高膽固醇血癥 高血糖 高血鉀 高鎂血癥 高鈉血癥 高尿酸血癥 低鈣血癥 低血糖 低鈉血癥 低磷血癥 尿毒癥 肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛 關(guān)節(jié)炎 骨壞疽 骨痛 小腿痛性痙攣 肌痛 肌無(wú)力 肌病 骨軟化 骨質(zhì)疏松 神經(jīng)系統(tǒng)：異夢(mèng) 急性腦綜合征 激動(dòng) 靜坐不能 健忘 焦慮 共濟(jì)失調(diào) 腦水腫 昏迷 精神錯(cuò)亂 驚厥 譫妄 癡呆 人格解體 抑郁 復(fù)視 腦炎 腦病 欣快感 錐體外系綜合征 癲癇大發(fā)作性驚厥 格林－巴利綜合征 張力過(guò)高 感覺(jué)減退 失眠 顱內(nèi)壓增高 性欲減退 神經(jīng)痛 神經(jīng)病變 眼球震顫 眼球旋動(dòng)危象 感覺(jué)異常 精神病 嗜睡 自殺傾向 震顫 眩暈 呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加 呼吸困難 鼻衄 咯血 缺氧 肺水腫 咽炎 胸腔積液 肺炎 呼吸功能紊亂 呼吸窘迫綜合征 呼吸道感染 鼻炎 竇炎 聲音改變 皮膚和附屬器：脫發(fā) 血管性水腫 接觸性皮炎 盤形紅斑狼瘡 濕疹 多形紅斑 剝脫性皮炎 混合性藥疹 癤病 單純皰疹 黑變病 光敏性皮膚反應(yīng) 銀屑病 皮膚變色 皮膚病 皮膚干燥 Stevens-Johnson綜合征 出汗 中毒性表皮融解壞死 蕁麻疹 特殊感覺(jué)：調(diào)節(jié)異常 瞼緣炎 色盲 結(jié)膜炎 角膜混濁 耳聾 耳痛 眼痛 干眼 角膜炎 角膜結(jié)膜炎 瞳孔散大 夜盲 視神經(jīng)萎縮 視神經(jīng)炎 外耳炎 視神經(jīng)乳頭水腫 視網(wǎng)膜出血 視網(wǎng)膜炎 鞏膜炎 味覺(jué)喪失 味覺(jué)異常 耳鳴 葡萄膜炎 視野缺損 泌尿生殖系統(tǒng)：無(wú)尿 萎縮卵 肌酐清除率降低 痛經(jīng) 排尿困難 附睪炎 糖尿 出血性膀胱炎 血尿 腎積水 陽(yáng)痿 腎痛 腎小管壞死 子宮不規(guī)則出血 腎炎 腎病 少尿 陰囊水腫 尿失禁 尿潴留 泌尿道感染 子宮出血 陰道出血 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查值：臨床試驗(yàn)中 伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%(200/1493) 肝功能試驗(yàn)異常可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān) 絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥 或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解 在應(yīng)用伏立康唑的患者中 黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生 肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見 發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病 在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能 如在治療中出現(xiàn)肝功能異常 則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè) 以防發(fā)生更重的肝損害 處理應(yīng)包括肝功能實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)(特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素) 如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致 且可歸因于伏立康唑 則必須停藥 有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭 本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí) 可能會(huì)發(fā)生腎功能減退 因此應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能 包括實(shí)驗(yàn)室檢查 特別是血肌酐值 下面兩個(gè)表分別列出了研究305和307/602這兩項(xiàng)隨機(jī) 對(duì)照 多中心研究中 出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù) 以及腎功能和肝功能出現(xiàn)具有臨床意義的患者人數(shù)
【禁忌癥】
本品禁用于已知對(duì)伏立康唑或任何一種賦形劑有過(guò)敏史者 本品禁止與CYP3A4底物 特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齊特或奎尼丁合用 因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?從而導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng) 并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(參見[藥物相互作用])
本品禁止與利福平 卡馬西平和苯巴比妥合用 后者可以顯著降低本品的血濃度 本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺 二氫麥角胺)合用 麥角生物堿類為CYP3A4的底物 二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒 西羅莫司與伏立康唑合用時(shí) 前者的血濃度可能顯著增高 因此這兩種藥物不可同時(shí)應(yīng)用 本品禁止與利托那韋(每次400mg 每12小時(shí)一次)合用 健康受試者同時(shí)應(yīng)用利托那韋(每次400mg 每12小時(shí)一次)與伏立康唑 伏立康唑的血藥濃度顯著降低 利托那韋每次100mg 每12小時(shí)一次用于抑制CYP3A 從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高 但這種給藥方案對(duì)伏立康唑濃度的影響尚無(wú)研究 本品禁止與依非韋倫同時(shí)應(yīng)用 二者同時(shí)應(yīng)用時(shí) 伏立康唑血藥濃度顯著降低 依非韋倫的血藥濃度則顯著增高 本品禁止與利福布丁同時(shí)應(yīng)用 二者合用 伏立康唑血藥濃度顯著降低 利福布丁的血濃度則顯著增高
【注意事項(xiàng)】
警告視覺(jué)障礙：療程超過(guò)28天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X(jué)功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過(guò)28天，需監(jiān)測(cè)視覺(jué)功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺(jué)。肝毒性：在臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)。有報(bào)道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無(wú)其它確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測(cè)肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能�；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查(特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素)。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘�。�?duì)大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項(xiàng)一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長(zhǎng)。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測(cè)中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在伴有多種混合危險(xiǎn)因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時(shí)應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在上述有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)健康受試者在靜脈滴注過(guò)程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過(guò)敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動(dòng)過(guò)速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥�；颊唔氈獞�(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。伏立康唑可能引起視覺(jué)改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過(guò)程中出現(xiàn)視覺(jué)改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽(yáng)光照射。實(shí)驗(yàn)室檢查使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測(cè)腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否有進(jìn)一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報(bào)道伏立康唑與肝功能試驗(yàn)異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時(shí)，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物,無(wú)需調(diào)整劑量。助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測(cè)有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反應(yīng)在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進(jìn)一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過(guò)敏，特別是在長(zhǎng)期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)避免陽(yáng)光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測(cè)到了肝細(xì)胞癌。在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體斷裂)。在Ames試驗(yàn)、CHO試驗(yàn)，小鼠微核試驗(yàn)或DNA修復(fù)試驗(yàn)(非常規(guī)DNA合成試驗(yàn))中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性孕婦見[警告]。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品可能引起一過(guò)性的、可逆性的視覺(jué)改變，包括視力模糊、視覺(jué)改變、視覺(jué)增強(qiáng)和/或畏光�；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。
【藥物相互作用】
除非特別注明 藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進(jìn)行 采用多劑量的給藥方法 每次口服200mg,每日二次 直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度 這些研究結(jié)果對(duì)于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義 本節(jié)闡述了其他藥物對(duì)于伏立康唑的影響 伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用 相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測(cè)；最后是無(wú)明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 但可能對(duì)臨床治療有益 其它藥物對(duì)伏立康唑的影響伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝 包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4 這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度 利福平(CYP450誘導(dǎo)劑)：與利福平(每日一次 每次600mg)合用 伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCτ(給藥間期的藥時(shí)曲線下面積)分別降低93％和96％ 因此禁止本品與利福平合用(參見[禁忌]) 卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強(qiáng)效誘導(dǎo)劑)：盡管未經(jīng)研究 卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度 因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見[禁忌癥]) 西咪替丁(非特異性的CYP450抑制劑 并可增高胃酸的PH值)：與西咪替丁(每日2次 每次400mg)合用時(shí) 伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18％和23％ 兩者合用無(wú)需調(diào)整本品劑量 雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次 每次150mg)對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素(CYP3A4抑制劑 每日二次 每次1g)和阿奇霉素(每日一次 每次500mg)對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響 伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懛⒖颠蛞种萍?xì)胞色素P450同工酶的活性 包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4 因此本品可能會(huì)使那些通過(guò)CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高 特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齊特和奎尼丁(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)研究 伏立康唑禁止與特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齊特或奎尼丁合用 因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?從而導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng) 并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(參見[禁忌癥]) 西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556％和1014％ 因此禁止這兩種藥物合用(參見[禁忌癥]) 麥角生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究 麥角生物堿(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高 從而發(fā)生麥角中毒 因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用(參見[禁忌癥]) 環(huán)孢素(CYP3A4底物)：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中 伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUCτ至少分別增高13％和70％ 當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時(shí) 建議其環(huán)孢素的劑量減半 并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度 環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性 停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的濃度 如有需要可增大環(huán)孢素的劑量 他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117％和221％ 當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時(shí) 建議他克莫司的劑量減至原來(lái)劑量的1/3 并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度 他克莫司濃度增高可引起腎毒性 停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的濃度 如有需要可增大他克莫司劑量 口服抗凝劑華法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次 每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時(shí)間最多可延長(zhǎng)93％ 因此當(dāng)二者合用時(shí) 建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間 其他口服抗凝劑 如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究 香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血藥濃度可能增高 從而延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間 如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑 需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間 并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量 磺脲類(CYP2C9的底物)：雖然未進(jìn)行研究 同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲) 從而引起低血糖癥 因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)血糖 他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究 體外試驗(yàn)(人肝微粒體)已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用 因此 伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過(guò)CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高 他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解 建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整 苯二氮卓類(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)臨床研究 伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對(duì)咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用 因此 伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高 鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長(zhǎng) 建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮卓類藥物的劑量 長(zhǎng)春花生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究 與伏立康唑合用 長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿)的血藥濃度仍有增高可能 從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性 強(qiáng)的松(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松(單劑60mg)的Cmax和AUCτ分別增高11%和34% 兩者合用時(shí)均無(wú)需調(diào)整劑量 地高辛(P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn))：伏立康唑?qū)Φ馗咝?每日1次 每次0.25mg)的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響 麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛�；D(zhuǎn)移酶底物)：伏立康唑?qū)溈挤铀?1g單劑)的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響 兩藥相互作用苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑 除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊 苯妥英每日1次 每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49%和69%;伏立康唑每日2次 每次400mg(參見[用法用量]) 可使苯妥英(每日1次 每次300mg)的Cmax和AUCτ分別增高67%和81% 因此兩者合用時(shí) 建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度 與苯妥英合用時(shí) 需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量 如為口服給藥 伏立康唑的劑量從每日2次 每次200mg 調(diào)整為每日2次 每次400mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次 每次100mg增高至每日2次 每次200mg 如為靜脈滴注 劑量增加為每日2次 每次5mg/kg 參見[用法用量] 利福布丁(CYP450誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用 除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊 同時(shí)應(yīng)用利福布丁(每日1次 每次300mg)和伏立康唑(每日2次 每次200mg) 伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69%和78% 伏立康唑每日給藥2次 每次350mg,與利福布丁合用 其Cmax和AUCτ分別為單獨(dú)用藥(每日2次 每次200mg)時(shí)的96%和68% 伏立康唑每日給藥2次 每次400mg,與利福布丁合用 其Cmax和AUCτ分別較單獨(dú)用藥(每日2次 每次200mg)時(shí)高104%和87%；同時(shí)利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195%和331% 利福布丁與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí) 建議增加伏立康唑的維持劑量 如為口服給藥 劑量從每日2次 每次200mg 調(diào)整為每日2次 每次350mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次 每次100mg增高至每日2次 每次200mg 如為靜脈滴注 劑量調(diào)整為每日2次 每次5mg/kg 并建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎) 奧美拉唑(CYP2C19抑制劑 CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時(shí)應(yīng)用時(shí) 伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15%和41% 無(wú)需調(diào)整伏立康唑的劑量 與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116%和280% 因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時(shí) 建議將奧美拉唑的劑量減半 伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用 茚地那韋：(CYP3A4底物和抑制劑)：同時(shí)應(yīng)用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑 伏立康唑的Cmax Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響, 其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑)：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋 安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用 同時(shí)蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝 但僅通過(guò)體外研究的結(jié)果無(wú)法預(yù)測(cè)兩者合用后在人體內(nèi)的情況 因此同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物時(shí)須監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物 CYP3A4抑制劑或CYP450誘導(dǎo)劑)：體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝 雖然未經(jīng)研究 依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝 同時(shí)伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝 由于缺乏體內(nèi)研究 兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性
【貯藏方法】
密閉保存。
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