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                                           注射用達(dá)托霉素（克必信）

品名稱 通用名稱：注射用達(dá)托霉素
 
商品名稱：克必信
 
漢語(yǔ)拼音：kebixin
 
主要成份 本品主要成份達(dá)托霉素。
性狀
適應(yīng)癥 本品是適用于金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染(菌血癥)。
主治疾病 感染性心內(nèi)膜炎,血流感染,菌血癥
規(guī)格型號(hào) 0.5g。
用法用量 1.金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染(菌血癥):將6mg/kg本藥溶解在0.9%氯化鈉注射液中，以30分鐘的時(shí)程滴注，每24小時(shí)1次，至少2-6周。療程應(yīng)根據(jù)主管醫(yī)生的實(shí)際診斷而定。使用本藥超過(guò)28天的安全數(shù)據(jù)很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超過(guò)28天的克必信治療，其中8人治療超過(guò)了6周。 2.在1期及2期臨床研究中，當(dāng)本藥給藥次數(shù)大于每天1次時(shí)，時(shí)常出現(xiàn)CPK升高。因此，本藥的給藥次數(shù)不得超過(guò)每天1次。腎功能受損患者:由于達(dá)托霉素主要通過(guò)腎臟消除，建議對(duì)肌酐清除率<30mL/min的患者，包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)的患者進(jìn)行劑量調(diào)整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30mL/min的患者每24小時(shí)給予6mg/kg;對(duì)CLCR<30mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時(shí)給予6mg/kg。 3.對(duì)腎功能不全的患者，應(yīng)增加對(duì)腎功能和CPK進(jìn)行監(jiān)測(cè)的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再給予本藥。成年患者的注射用達(dá)托霉素推薦劑量肌酐清除率(CLCR)≥30mL/min的患者:每24小時(shí)6mg/kg。 4.肌酐清除率(CLCR)<30mL/min，包括血液透析或CAPD的患者:每48小時(shí)6mg/kg。藥物的配制:本藥裝在一次性使用的小瓶?jī)?nèi)，每瓶含0.5g達(dá)托霉素?zé)o菌凍干粉。0.5g克必信的內(nèi)容物必須采用無(wú)菌操作技術(shù)按以下步驟進(jìn)行溶解:注意:為了避免產(chǎn)生泡沫，在溶解時(shí)、后避免劇烈攪動(dòng)或晃動(dòng)瓶子。去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。 5.通過(guò)膠塞中部緩緩將10mL0.9%氯化鈉注射液注入克必信瓶中，請(qǐng)注意將注射器針頭靠在瓶壁上。輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)瓶子，確保藥品全部浸入。將本品靜置10分鐘。輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)或晃動(dòng)瓶子數(shù)分鐘，直到溶液完全溶解。溶解后的克必信再用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋用于30分鐘的靜脈滴注給藥。由于在產(chǎn)品中未含防腐劑或抑菌劑，配制靜脈給藥終溶液時(shí)必須采用無(wú)菌操作技術(shù)。 6.穩(wěn)定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶保存時(shí)，室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，而在2-8°C(36-46°F)冰箱中保存時(shí)，48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。稀釋后的溶液以輸液袋保存時(shí)，室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，如果在冰箱中保存時(shí)，48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。在室溫下，(在小瓶中及輸液袋中)總保存時(shí)間不超過(guò)12小時(shí);在冰箱中總保存時(shí)間(在小瓶中及輸液袋中)不超過(guò)48小時(shí)。小瓶裝克必信僅供一次性使用。 7.注射劑在給藥前需目測(cè)檢查有無(wú)顆粒狀物質(zhì)。本藥與其他靜脈給藥藥物的相容性數(shù)據(jù)有限，所以不得在克必信單次使用小瓶中加入添加劑或其他藥物或通過(guò)同一輸液管進(jìn)行給藥。如果采用同一輸液管連續(xù)輸注幾種不同的藥物，應(yīng)在輸注克必信前后以合適的溶液沖洗輸液管�？陕�(lián)合使用的靜脈給藥溶液:本藥可與0.9%氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯(lián)合使用。本藥不得與含右旋糖的稀釋液聯(lián)合使用。
不良反應(yīng) 達(dá)托霉素不良反應(yīng)的發(fā)生率為5%～6.1%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括便秘、注射點(diǎn)的局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。
禁忌 已知對(duì)達(dá)托霉素和輔料有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。
注意事項(xiàng) 1.抗生素的使用可能會(huì)促進(jìn)不敏感性菌的選擇。如果在治療過(guò)程中發(fā)生二次感染，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧�。在未確認(rèn)或強(qiáng)烈懷疑為細(xì)菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來(lái)益處，反而會(huì)增加耐藥菌發(fā)展的危險(xiǎn)。持續(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染:患有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染、或臨床療效欠佳的患者，應(yīng)該進(jìn)行重復(fù)血培養(yǎng)。
2.如果血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌陽(yáng)性，則應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行該菌株的MIC藥敏試驗(yàn)，并且應(yīng)進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)以排除罕見(jiàn)病灶存在。可能需要適當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)(例如清創(chuàng)術(shù)、去除假體裝置、瓣膜置換術(shù))和/或考慮改變抗生素治療方案。評(píng)判委員會(huì)對(duì)因持續(xù)或復(fù)發(fā)金黃色葡萄球菌感染而導(dǎo)致治療失敗的病例進(jìn)行了評(píng)估，克必信治療組19/120(15.8%;12例MRSA，7例MSSA)，對(duì)照治療組11/115(9.6%;9例MRSA用萬(wàn)古霉素治療，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成青霉素治療)。在所有治療失敗的患者中，6例用達(dá)托霉素治療，1例用萬(wàn)古霉素治療，治療時(shí)或治療過(guò)程中，中心試驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MIC升高(敏感性降低)。
3.大多數(shù)因持續(xù)或復(fù)發(fā)金黃色葡萄球菌感染導(dǎo)致治療失敗的病人有深在部位的感染，且未接受必要的外科干預(yù)治療。骨骼肌:在一項(xiàng)1期試驗(yàn)中克必信用藥劑量達(dá)12mg/kg(q24h)、連續(xù)用藥14天的1期試驗(yàn)中，未觀察到藥物對(duì)骨骼肌的影響及CPK水平的升高。在克必信用藥劑量為4mg/kg的3期cSSSI試驗(yàn)中，534名接受克必信治療的患者中有15名(2.8%)發(fā)生了報(bào)告為臨床不良事件的CPK水平升高;與之相比，接受對(duì)照藥治療的558名患者中有10名(1.8%)發(fā)生了上述事件。
4.在克必信用藥劑量為6mg/kg的金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，120名接受克必信治療的患者中，有8名(6.7%)發(fā)生了報(bào)告為臨床不良事件的CPK水平升高，而接受對(duì)照藥治療的116名患者中，有1名(<1%)發(fā)生了上述事件。共計(jì)有11名患者，其CPK水平升高至500U/L以上。在這11名患者中，4名之前曾使用過(guò)或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療。在動(dòng)物中觀察到與克必信相關(guān)的骨骼肌作用(見(jiàn)動(dòng)物藥理學(xué))。對(duì)于接受克必信治療的患者，應(yīng)對(duì)其肌肉痛或肌無(wú)力，尤其是肢體遠(yuǎn)端癥狀的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
5.對(duì)于接受克必信治療的患者，應(yīng)在基線時(shí)及其后的每周監(jiān)測(cè)其CPK水平，并且對(duì)于最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療的患者，應(yīng)進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。對(duì)于腎功能不全的患者，應(yīng)對(duì)其腎功能和CPK水平進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。對(duì)于正接受克必信治療而發(fā)生不可解釋的CPK升高的患者，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行更為頻繁的監(jiān)測(cè)。在cSSSI研究中，在基線時(shí)CPK水平異常(>500U/L)的患者中，19名接受克必信治療的患者中有2名(10.5%)、24名接受對(duì)照藥治療的患者中有4名(16.7%)其CPK水平在治療過(guò)程中進(jìn)一步升高。在同一人群中，無(wú)患者發(fā)展為肌病。在基線CPK水平>500U/L的患者中，接受克必信治療的患者(N=19)出現(xiàn)CPK水平升高或肌病的發(fā)生率與接受對(duì)照藥治療的患者(N=24)相比并未增加。
6.在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎研究中，3名(2.6%)接受克必信治療的患者，包括1名吸食海洛因過(guò)量導(dǎo)致外傷的患者，1名患脊髓壓迫的患者發(fā)生了CPK水平的升高(>500U/L)，并伴有肌肉骨骼癥狀。對(duì)照藥組中無(wú)患者發(fā)生上述事件。如果患者出現(xiàn)了無(wú)法解釋的肌病體征和癥狀并且CPK水平升高>1000U/L(大約5xULN)，或患者出現(xiàn)了明顯的CPK水平升高>2000U/L(≥10XULN)但無(wú)癥狀，應(yīng)停用克必信。另外，對(duì)于正接受克必信治療的患者，應(yīng)考慮暫時(shí)停止使用與橫紋肌溶解癥相關(guān)的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。
7.在一項(xiàng)1期研究中克必信用藥劑量達(dá)12mg/kgq24h、連續(xù)用藥14天的I期研究中，未觀察到神經(jīng)傳導(dǎo)缺損或外周神經(jīng)病變的癥狀。在給藥劑量達(dá)6mg/kg的1期和2期研究的少數(shù)患者中，使用克必信出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和可能反映外周或顱神經(jīng)病變的不良事件(例如感覺(jué)異常、貝爾麻痹)。在這些研究中，在相似數(shù)量接受對(duì)照藥治療的受試者中也檢測(cè)到神經(jīng)傳導(dǎo)缺損。在3期cSSSI和社區(qū)獲得性肺炎(CAP)研究中，989名接受克必信治療的患者中有7名(0.7%)、1018名接受對(duì)照藥治療的患者中有7名(0.7%)出現(xiàn)了感覺(jué)異常。在這些患者中，均未診斷出新發(fā)的或惡化的外周神經(jīng)病變。
8.在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，120名接受克必信治療的患者中共有11名(9.2%)發(fā)生了治療中出現(xiàn)的與外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良事件。所有這些事件的嚴(yán)重程度均被分類為輕度至中度，其中大多數(shù)持續(xù)時(shí)間短并且在繼續(xù)使用克必信治療過(guò)程中消退，或可能是由于其他病因而引起。在動(dòng)物中觀察到克必信對(duì)外周神經(jīng)的影響(見(jiàn)動(dòng)物藥理學(xué))。
9.因此，對(duì)于接受克必信治療的患者，醫(yī)生應(yīng)警惕和監(jiān)測(cè)他們出現(xiàn)神經(jīng)病變體征和癥狀的可能性。藥物相互作用:達(dá)托霉素對(duì)細(xì)胞色素P450酶(CYP4.0)相關(guān)的代謝幾乎無(wú)影響。達(dá)托霉素?zé)o預(yù)期的和CYP450酶相關(guān)的藥物相互作用。華法林-克必信(6mg/kgq24h，用藥5天)與華法林(單次口服25mg)同時(shí)用藥對(duì)各自本身的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)明顯影響，并且不引起INR的明顯改變。由于克必信與華法林伴隨用藥的經(jīng)驗(yàn)有限，因此，對(duì)于接受克必信與華法林治療的患者，在其開(kāi)始使用克必信治療后的最初幾天，應(yīng)對(duì)他們的抗凝活性進(jìn)行監(jiān)測(cè)(見(jiàn)臨床藥理學(xué)，藥物相互作用)。HMGCoA還原酶抑制劑-HMGCoA還原酶抑制劑可能引起肌病，表現(xiàn)為與CPK水平升高相關(guān)的肌痛和肌無(wú)力。
10.在設(shè)有安慰劑對(duì)照的1期臨床試驗(yàn)中，10名正接受穩(wěn)定的辛伐他汀治療的健康受試者同時(shí)接受克必信治療(4mg/kgq24h，用藥14天)，沒(méi)有骨骼肌肌病的報(bào)告。在3期金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，之前或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑的22名患者接受克必信治療，其中有5名的CPK水平升高>500U/L。由于HMG-CoA還原酶抑制劑與克必信伴隨用藥在患者中的經(jīng)驗(yàn)有限，因此，對(duì)于正接受克必信治療的患者，應(yīng)考慮暫時(shí)停止使用HMG-CoA還原酶抑制劑(見(jiàn)不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))。
11.藥物-實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用:研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某些重組促凝血酶原激酶藥物用于該試驗(yàn)時(shí)，達(dá)托霉素的臨床相關(guān)血漿水平可引起明顯的濃度依賴性的假的凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)升高。由于達(dá)托霉素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用，可能會(huì)導(dǎo)致一種錯(cuò)誤的PT/INR升高的結(jié)果，而采用以下方法可能會(huì)使這種錯(cuò)誤的可能性最小化，即在接近達(dá)托霉素波谷血漿濃度時(shí)采樣進(jìn)行PT或INR測(cè)試。但是，即使是波谷濃度的達(dá)托霉素也有可能引起相互作用。
12.對(duì)于正接受克必信治療的患者，如果出現(xiàn)異常高的PT/INR結(jié)果，建議醫(yī)生采取以下措施:要求恰好在下一克必信劑量前(即在波谷濃度時(shí))采樣，重復(fù)PT/INR的評(píng)價(jià)。如果在波谷濃度時(shí)采樣的PT/INR值仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)期的值，則應(yīng)考慮使用其它方法對(duì)PT/INR進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)其它原因引起的異常升高的PT/INR結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
藥物相互作用 未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)參考文獻(xiàn)。
貯藏 避光，密封