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伏立康唑片
【藥品名稱】伏立康唑片
【成 份】伏立康唑。
【適 應 癥】本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括
克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
【規(guī) 格】50mg*10T
【用法用量】1成人用藥：口服給藥，首次給藥時第一天應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生
物利用度很高(96%)，所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量：口服，患者體重≥40kg，負荷劑量(第1個24小時
)，每12小時給藥1次，每次400mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次200mg;患者體重<40kg，負荷劑
量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次200mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次100mg。序貫療
法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。推
薦劑量如下：負荷劑量，每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個24小時)。靜脈滴注維持劑量，4mg/kg，每12小時給藥1次;口服維持
劑量：200mg，每12小時給藥1次。注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg;體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次
100mg。療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。劑量調整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應當嚴密監(jiān)測其潛在的不良反應，并根
據患者具體情況及時調整藥物方案，參見[不良反應]和[注意事項]�？诜o藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2
次，每次300mg;體重小于40kg的患者劑量調整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減
50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。2老年人用藥：老年人應用本品時無需調整劑量。3腎功
能損害者用藥：中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應用本品時，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種
患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。
伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調整劑量。靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊
精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。4肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高)無需調整
劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半
。目前尚無重度肝硬化者(Child-PughC)應用本品的研究。有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關，因此嚴重肝功能減
退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有
效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg
，12例(55%)患者治療有效。青少年(12到16歲)在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
【不良反應】總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛
以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。關于不良反應的討論，以下表格(略
)中的數據來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患
者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62%，平均年齡
45.1歲(12-90歲，其中12-18歲的患者49例)，白種人占81%，黑種人占9%。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個月。下表總
結了所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事件，以及發(fā)生率<1%的事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑(196例
)和二性霉素B(185例)治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評價了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念
珠菌病的療效。這些研究中的實驗室檢查異常將在后面的臨床試驗值中討論。治療中發(fā)生的不良事件(包括所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事
件，以及發(fā)生率<1%的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關或與藥物關系不明)心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、
二聯律、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內膜炎、期
外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎
、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉型室速)。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿
孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增
生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸
功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內分泌：腎上腺皮質功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒
細胞缺乏癥、貧血(大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發(fā)紺、
播散性血管內凝血、瘀斑、嗜酸性粒細胞增多、血容量過多、淋巴結病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫
癜。營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高
鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關節(jié)痛、關節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛
、肌無力、肌病、骨軟化、骨質疏松。神經系統(tǒng)：異夢、急性腦綜合征、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調、腦水腫、昏迷、精神錯亂
、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林-巴利綜合征、張力過高、感
覺減退、失眠、顱內壓增高、性欲減退、神經痛、神經病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。
呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎
、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單
純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。
特殊感覺：調節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經萎縮、
視神經炎、外耳炎、視神經乳頭水腫、視網膜出血、視網膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：
無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出
血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實驗室檢查值：臨床試驗中，伏立康唑組中具
有臨床意義的轉氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%(200/1493)。肝功能試驗異�？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關。絕大部分的患者按照原給藥
方案繼續(xù)用藥，或者調整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。在應用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝
衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴重的基礎疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應檢查肝功能，如在治療中出現肝功能
異常，則需嚴密監(jiān)測，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應包括肝功能實驗室評價(特別是肝功能試驗和膽紅素)，如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相
一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥。有報道重癥患者應用本品時可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當患者合并
其他基礎疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。因此應用本品時需要監(jiān)測腎功能，包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。下面兩個表分別列出了研究
305和307/602這兩項隨機、對照、多中心研究中，出現低鉀血癥的患者人數，以及腎功能和肝功能出現具有臨床意義的患者人數。
【注意事項】警告視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、
視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)
。有報道肝毒性反應主要發(fā)生在伴有嚴重基礎疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因
素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能�；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝
功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴重的肝臟損害。監(jiān)測應包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥
狀體征與肝病發(fā)展相一致，應考慮停藥。孕婦：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于
0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用(腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑
對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的
伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外
，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥
期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳
糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康
唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進
行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者
中需慎用伏立康唑。在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關的反應健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴
注相關的類過敏反應主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應
。一旦出現上述反應考慮停藥。患者須知應當告知患者：伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力
模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機
器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。實驗室檢查使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期
間必須監(jiān)測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)
測肝功能以觀察是否有進一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立
康唑應用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患
者應用本品時必須權衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應。腎功能損害的患者中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應用本品時
，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應用靜脈制劑的利大于弊，否則應選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有
升高應考慮改為口服給藥。伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調整劑量。助溶劑
SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測有報道重癥患者應用本品時可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物
合用以及當患者合并其他基礎疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。應用本品時需要監(jiān)測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反
應在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現皮疹需嚴密觀察，如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導致光
過敏，特別是在長期治療時。建議告知患者在應用本品治療時避免陽光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進行了為期2年
的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在
給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的
伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4倍常用
維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。在體外人淋巴細胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體
斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復試驗(非常規(guī)DNA合成試驗)中均未發(fā)現伏立康唑有基因毒性。初步研究結果顯示
50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現上述顯著差異。致畸性孕婦見[警告]。對駕駛和
操作機器能力的影響本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光�；颊叱霈F上述癥狀時必須避
免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。
【貯 藏】密閉保存。
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