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注射用磷酸氟達拉濱

【商品名】福達華
【通用名】注射用磷酸氟達拉濱
【主要成分】磷酸氟達拉濱
【性狀】本藥為白色凍干塊狀物，在水中易溶。
【適應癥】磷酸氟達拉濱用于治療B細胞性慢性淋巴細胞白血�。–LL），患者在經(jīng)至少一個療程含標準烷化劑類化療方案治療后或在治療期間，病情沒有改善或持續(xù)進展者。
【用法用量】
磷酸氟達拉濱應在有豐富抗腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生的監(jiān)督下使用。強烈推薦磷酸氟達拉濱只能用于靜脈注射。盡管還沒有靜脈旁注射引起嚴重局部不良反應的病例報導，但是必須避免靜脈周圍無目的地用藥；
推薦的劑量是25mg/m2磷酸氟達拉濱，每28天連續(xù)靜脈用藥5天，每個小瓶裝有2mL注射用水，每mL配制溶液中應含有25mg磷酸氟達拉濱；
抽取相應劑量（計算依據(jù)患者體表面積）于注射器內(nèi)，如果是靜脈內(nèi)快速推注，需再用10mL0.9%生理鹽水稀釋�；蛘撸�抽取到注射器內(nèi)的所需劑量也可以用100mL0.9%生理鹽水稀釋后滴注，滴注時間應為30分鐘左右；
治療持續(xù)的時間取決于治療的效果及對藥物的耐受性。對B細胞性慢性淋巴細胞白血病患者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個療程）后，方可停用；
腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應作相應的調(diào)整。肌酐清除率為30-70mL/分時劑量應減少達50%，且要嚴密檢測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。應禁用磷酸氟達拉濱治療。
【藥理毒理】
磷酸氟達拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用；
磷酸氟達拉濱在體內(nèi)被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP；
該代謝產(chǎn)物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成；
2F-ara-ATP作用機理的某些方面還不清楚，估計主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血�。–LL）的淋巴細胞用2F-ara-A處理后，出現(xiàn)廣泛的DNA片段化和細胞凋亡。
【藥代動力學】
氟達拉濱（2F-ara-A）血漿和尿液藥代動力學：目前已對靜脈快速推注、短時間輸注繼之連續(xù)靜脈滴注和口服磷酸氟達拉濱（2F-ara-AMP）后氟達拉濱（2F-ara-A）的藥代動力學進行了研究；
2F-ara-AMP是氟達拉濱（2F-ara-A）的水溶性前體藥物，在人體內(nèi)可以被迅速和定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A；
給CLL患者單次劑量滴注2F-ara-AMPa25mg/m230分鐘，滴注結(jié)束時，2F-ara-A達到平均血漿高峰濃度3.5-3.7M。注射第5個劑量后，相應的2F-ara-A有中度的蓄積，平均血漿高峰濃度達到4.4-4.8M；
在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度以2為系數(shù)增長。可以排除數(shù)個治療周期后的2F-ara-A的蓄積。高峰后水平下降分3個時相。初始相半衰期約為5分鐘，中間相半衰期為1-2小時，終末相半衰期約為20小時；
2F-ara-A平均血漿總清除率（CL）是79mL/分/m2（2.2mL/分/kg），平均分布容積是83L/m2（2.4L/kg），個體間的數(shù)據(jù)差異很大。靜脈注射磷酸氟達拉濱后，2F-ara-A血漿濃度和血漿時間濃度曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關(guān)系，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，與藥物劑量無關(guān)；
2F-ara-A主要靠腎臟排出，注射劑量的40-60%通過尿液排出。在用3H-2F-ara-AMP的動物藥物總出入量實驗中發(fā)現(xiàn)，從尿液中可以完全回收放射性標記物。腎功能不全的患者如果出現(xiàn)血漿總清除力下降，說明需要減少藥物的劑量。血漿蛋白的體外研究顯示2F-ara-A沒有顯著的蛋白結(jié)合傾向；
三磷酸氟達拉濱細胞內(nèi)藥代動力學2F-ara-A能被主動轉(zhuǎn)運到白血病細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨后是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。2F-ara-ATP三磷酸鹽是細胞內(nèi)主要的代謝產(chǎn)物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產(chǎn)物；
CLL患者白血病淋巴細胞中的2F-ara-ATP濃度達峰中位時間是4小時，中位峰濃度差異顯著，約為20M。白血病細胞內(nèi)的2F-ara-ATP水平遠高于血漿中2F-ara-A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積；
白血病淋巴細胞體外培養(yǎng)實驗證明，細胞外的2F-ara-A接觸量（包括藥物的濃度和培養(yǎng)時間）與細胞內(nèi)2F-ara-ATP的濃度呈線性關(guān)系。2F-ara-ATP從靶細胞排出的中位半衰期是15和23小時。
【不良反應】
基于靜脈內(nèi)使用磷酸氟達拉濱的經(jīng)驗，最常見的不良反應包括骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染；
其它經(jīng)常報告的不良反應是水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經(jīng)病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚紅斑。磷酸氟達拉濱治療的患者中有可能出現(xiàn)嚴重的機會性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴重不良反應的報導；
最常報告的不良反應和與藥物明顯相關(guān)的不良反應已經(jīng)按人體系統(tǒng)分類列出如下。這些不良反應的發(fā)生頻率（常見≥1%，不常見>0.1%但<1%）依據(jù)臨床試驗資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關(guān)系。罕見的不良反應（<0.1%）的發(fā)現(xiàn)主要來自上市后的經(jīng)驗；
全身癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀常有報告；
血液和淋巴系統(tǒng)：在應用磷酸氟達拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學改變(白細胞減少、血小板減少和貧血)的報告。骨髓抑制可能是嚴重和有累積效應的；
磷酸氟達拉濱對減少T淋巴細胞數(shù)目長時間的影響可以導致機會感染危險性的增加，包括那些潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質(zhì)病。
在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中少見有臨床顯著的自身免疫疾病表現(xiàn)；
代謝與營養(yǎng)異常：在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中有報告腫瘤溶解綜合征，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀；
水腫常有報告；
肝酶和胰腺相關(guān)酶的改變少見；
神經(jīng)系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見，精神混亂少見，周圍神經(jīng)病常見；
特殊感覺：常有報告視覺障礙。罕見病例中會出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明；
呼吸系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療時，常見肺炎發(fā)生。伴有呼吸困難和咳嗽的肺對磷酸氟達拉濱高敏反應（肺浸潤、肺炎和肺間質(zhì)纖維化）少見；
消化系統(tǒng)：胃腸異常，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸氟達拉濱治療的患者，主要是與血小板減少相關(guān)的消化道出血；
心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有心衰和心律失常發(fā)生的病例報導；
泌尿生殖系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有出血性膀胱炎的報告；
皮膚及其附屬物：在磷酸氟達拉濱治療中，皮膚紅斑常有報告；
在罕見的病例中，有Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死（Lyells綜合征）發(fā)生的報導。
【注意事項】
神經(jīng)毒性：在急性白血病患者的劑量范圍研究中應用高劑量的磷酸氟達拉濱，發(fā)現(xiàn)高劑量磷酸氟達拉濱與嚴重的神經(jīng)毒性作用相關(guān)，包括失明、昏迷和死亡。
靜脈內(nèi)應用約4倍于CLL推薦治療劑量的磷酸氟達拉濱(96mg/m2/天，5-7天)后，36%的患者出現(xiàn)了嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而在應用CLL推薦治療劑量范圍內(nèi)的磷酸氟達拉濱的患者中，嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神混亂）少見。
應該嚴密觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的體征。雖然長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響還不清楚。但是在一些相當長治療時間的研究中（使用時間長達26個療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。
健康狀況差：對于健康狀況差的患者，應更加謹慎地使用磷酸氟達拉濱，并且在治療前應認真權(quán)衡利弊。尤其是對那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。
肝功能不全：目前還沒有在肝功能不全的患者中應用磷酸氟達拉濱的資料。對于這一類患者，如果認為預計的獲益大于任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。
骨髓抑制：嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，在磷酸氟達拉濱治療的病例中已經(jīng)有報導。在實體瘤患者的I期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細胞數(shù)目降到最低的中位時間是13天（范圍是3-25天），血小板是16天（范圍是2-32天）。
大多數(shù)患者的基礎造血功能有損傷，可能是基礎疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結(jié)果�？梢钥吹焦撬枰种频睦鄯e效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監(jiān)測。
磷酸氟達拉濱是一種有潛在的明顯的毒性副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監(jiān)測接受治療的患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性體征。定期監(jiān)測外周血細胞計數(shù)可以提示貧血、粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生。
血液制品的輸注：磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的全血后已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有與輸血相關(guān)的移植物抗宿主�。℅VHD）的出現(xiàn)。有報告這種病的死亡率非常高。因此正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達拉濱治療的患者在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。
皮膚癌：有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，以前的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)。
腫瘤溶解綜合征：有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。因為磷酸氟達拉濱可以在治療的第1周就誘發(fā)這種綜合征發(fā)生，所以對這些綜合征的高危人群應及早做好預防措施。
自身免疫現(xiàn)象：有報告，不論以前有無自身免疫疾病的基礎或先前Coombs實驗的結(jié)果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，有時會出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征）。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現(xiàn)癥狀的反復。
接受磷酸氟達拉濱治療的患者應該嚴密監(jiān)測自身免疫性溶血性貧血的體征（與溶血和Coombs實驗陽性相關(guān)連的血紅蛋白的降低）。建議溶血的患者中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血（照射后，見上）和應用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用方法。
腎功能減低：血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄對此化合物的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對于腎功能不全的患者只有較少的臨床資料（肌酐清除率小于70mL/分）。
因此，如果懷疑有腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應該測定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70mL/分之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/分應禁用磷酸氟達拉濱治療。
避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療后的6個月以內(nèi)必須采取避孕措施。
接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，應該避免接種活疫苗。
兒童用藥：磷酸氟達拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒有被確定。
老年患者用藥：磷酸氟達拉濱在老年人（>75歲）中使用的數(shù)據(jù)還很有限，因此對于這些患者使用磷酸氟達拉濱時應格外謹慎。
【禁忌】禁用于對磷酸氟達拉濱及其所含其它成分過敏的患者，肌酐清除率小于30mL/分的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用。
【藥物相互作用】
在臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他�。�脫氧柯福霉素）治療難治性慢性淋巴細胞白血�。–LL）時，出現(xiàn)了高發(fā)的不可接受的致命性的肺毒性。因此，不推薦使用磷酸氟達拉濱時合用噴司他丁；
磷酸氟達拉濱的治療效果會被雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑所減弱。
【孕婦及哺乳期用藥】
妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性或致畸的危險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和其代謝產(chǎn)物可以通過胎兒－胎盤屏障。
已經(jīng)有1例在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱后，導致新生兒骨骼和心臟畸形的報導。應建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應該馬上通知其治療醫(yī)生。
哺乳：還不清楚磷酸氟達拉濱是否通過乳汁排泄。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱及其代謝產(chǎn)物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。
FDA妊娠分級：D級:有明確證據(jù)顯示，藥物對人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對有益（例如用該藥物來挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無效的嚴重疾�。�。
【貯藏】玻璃瓶內(nèi)的磷酸氟達拉濱凍干粉劑在低于30°C的環(huán)境中的有效期是3年。配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內(nèi)使用；
磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心以保證配制溶液的無菌。室溫（最高溫度30°C）存放。
【有效期】3年。
【生產(chǎn)企業(yè)】荷蘭 Genzyme Europe B.V.