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辛可辛伐他汀分散片
【藥品名稱】
通用名稱：辛伐他汀分散片
商品名稱：辛可
【適應癥】1.高膽固醇血癥 飲食療法及其他非藥物治療效果欠佳時，可應用辛伐他汀降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。辛伐他汀同時可升高高密度脂蛋白膽固醇并因此降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。 在合并患高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的病人，且高膽固醇血癥為主要異常時，降低升高的膽固醇水平。
2.冠心病的二級預防。對冠心病患者，辛伐他汀適用于 ：2.1 減少死亡的危險性 ;2.2 減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性 ;2.3 減少心肌血管再通手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù)) ;2.4 延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發(fā)生。
【用法用量】病人接受辛伐他汀治療以前應接受標準膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)使用。1.高膽固醇血癥 ：一般始服劑量為每天10 mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5 mg，若需調(diào)整劑量則應間隔4周以上，最大劑量為每天40 mg，晚間頓服。當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀妓浇抵?5 mg/dL(1.94 mmol/L)，或總膽固醇水平降至140 mg/dL(3.6 mmol/L)以下時，應減低辛伐他汀的服用劑量。2.冠心病 ：冠心病患者可以每天晚上服用10 mg作為起始劑量，如需要劑量調(diào)整，可參 考以上高膽固醇血癥的用法與用量。3.協(xié)同治療 ：辛伐他汀單獨應用或與膽酸螯合劑協(xié)同應用時均有效。對于已同時服用免 疫抑制劑類藥物的患者，辛伐他汀的推薦劑量為每天10 mg。4.腎功能不全病人 ：由于辛伐他汀由腎臟排泄不明顯，故中度腎功能不全病人不必調(diào)整 劑量 ;對于嚴重腎功能不全的患者(肌酐清除率<30 mL/分)，如使用劑量超過每天10 mg時應慎重考慮，并小心使用。
【不良反應】辛伐他汀一般耐受性良好，大部分副作用輕微且為一過性。在臨床對照實驗中只有少于2%的病人因辛伐他汀的副作用而中途停藥。在已有對照組的臨床實驗中不良反應(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關(guān)的發(fā)生率大于或等于1%的有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5-0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。發(fā)現(xiàn)肌病之報告很罕見。下列不良反應的報告曾出現(xiàn)在無對照組臨床試驗或上市后的應用中 ：如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃恒含有發(fā)生，橫紋肌溶解和肝炎有報導。包括下列一項或多項特征的明顯過敏反應綜合癥罕有報導 ：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合癥、風濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸細胞減少癥、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難，以及不適。他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高，新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。上市后經(jīng)驗：他汀類藥品實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)胺酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過性的。來源于骨骼肌部分的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報告。
【禁忌】以下患者禁用：1.對本品任何成份過敏者。2.活動性肝炎或無法解釋的持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶升高者。3.懷孕或哺乳期婦女。
【注意事項】肝臟作用 在臨床實驗中，有少數(shù)服用辛伐他汀的患者有顯著的血清轉(zhuǎn)胺酶持續(xù)升高(超過正常值3倍以上)的現(xiàn)象。但停藥后，則轉(zhuǎn)胺酶可回復至治療前水平，但無黃恒或其它無關(guān)的臨床癥狀或體征。亦無過敏現(xiàn)象。建議在治療前對于氨基轉(zhuǎn)移酶有升高現(xiàn)象的患者應加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉(zhuǎn)移酶有繼續(xù)升高的表現(xiàn)，特別是氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過正常值3倍以上并保持持續(xù)，則應立即停藥。推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征的嚴重的肝臟損害，和/或高膽紅素血癥，和/或黃恒，則應立即停藥。如果未找到這些指征出現(xiàn)的可能的病因，則不能重新開始用藥。注意肌肉可能會釋放谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，伴隨著肌酸激酶(CK)升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高可能為肌病。 本藥應慎用在大量飲酒和或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高者應禁用辛伐他汀。 與其他降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者轉(zhuǎn)氨酶中等程度升高(低于正常值三倍的情況)亦有報導。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久即有出現(xiàn)，但一般為一過性且不伴隨任何癥狀，所以不必停藥。 2.肌肉反應 應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶(CK)：(來自骨骼肌)輕微的一過性升高，但這些并無任何臨床意義。 對于有彌漫性的肌痛，肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情況應考慮為肌病。因此應要求病人若發(fā)現(xiàn)有不可解釋的肌痛，肌軟弱或肌無力應立即告訴醫(yī)生。若發(fā)現(xiàn)肌酸激酶(CK)顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。 對于有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人應停止羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的治療。辛伐他汀與下列藥物同時應用可增加肌病/橫紋肌溶解的危險：辛伐他汀不能與CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、帕沙康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋和奈法唑酮)，環(huán)孢菌素、達那唑、吉非羅齊聯(lián)合使用;與維拉帕米、地爾硫卓聯(lián)合用藥時，辛伐他汀的劑量不應超過每天20mg;與其他貝特類(非諾貝特除外)或降脂劑量(≥每天1g)的煙酸聯(lián)合用藥時，辛伐他汀的劑量不應超過每天20mg時應注意肌病/橫紋肌溶解的不良反應，辛伐他汀的劑量不應超過每天80mg。同時服用夫西地酸和辛伐他汀的病人應該密切監(jiān)測，可能要考慮暫時中止辛伐他汀治療。3.眼科檢查 即使在沒有任何藥物治療時，隨著年齡增長晶狀混濁的發(fā)病率亦會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。 4.純合子型家族性高膽固醇血癥 由于純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白(LDL)受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。5.高甘油三酷血癥 辛伐他汀只有中等程序降低甘油三醋的效果，而不適合治療以甘油三酷升高為主的異常情況(如1.IV及V型高脂血癥)。 6.對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者，應謹慎使用本品。7.血糖異常 血糖異常為他汀類新的不良反應，如果患者出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病患者密切監(jiān)測血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化，應立即就診。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦用辛伐他汀的資料尚無。孕婦禁用辛伐他汀。因為動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發(fā)性高膽固醇血癥的遠期效果影響甚少。而且膽固醇及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份，包括類固醇和細胞膜的合成。因為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇的合成，而且也可以降低膽固醇生物合成通路的其它產(chǎn)物。所以孕婦服用辛伐他汀可能有損于胎兒。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應停用辛伐他汀并告知對胎兒可能造成的損害。 2.目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌，因為許多藥物經(jīng)人乳分泌且有潛在的嚴重副作用，故服用辛伐他汀的婦女不宜給予母乳。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。
【老年用藥】在老年患者(大于65歲)，應用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其對于降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結(jié)果相同，而不良反應和試驗室檢查異常的出現(xiàn)頻率亦無明顯增多。
【藥物相互作用】詳見說明書。
【藥物過量】尚未明確。
【藥理毒理】藥理作用：本品為3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為降血脂藥。辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白 (LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過與LDL受體結(jié)合代謝。辛伐他汀降低LDL的作用機制在于降低VLDL膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C 的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。載脂蛋白B(Apo B)在辛伐他汀治療期間也有下降。因為每個LDL微粒包含一分子Apo B，而且在主要以 LDL-C 升高的病人(不伴隨 VLDL升高)體內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)很少的Apo B，均提示辛伐他汀不僅通過降低LDL而降低膽固醇，而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG)，并升高HDL- C。辛伐他汀對于脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確 。毒理研究：遺傳毒性 ：微生物致突變實驗(Ames)，體外大鼠肝細胞堿洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。 生殖毒性 ：辛伐他汀大鼠每日劑量25 mg/kg或兔10 mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。然而，在另一個結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑 的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。 給予辛伐他汀25 mg/kg(以病人劑量的AUC計，為人最大暴露水平的4倍)共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180 mg/kg/天時(這一劑量以體表面積計，比人用劑量80 mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)，觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10 mg/kg/天(以AUC計約為人類暴露劑量80 mg/天的2倍)，可見與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 致癌性 ：小鼠給予辛伐他汀25、100和400 mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高于人類口服80 mg平均血藥濃度的約1、4和8倍(以AUC作為總抑制活性)。在高劑量雌性組和性組和中風、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺(嚙齒類動物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25 mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達25 mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用(通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高于人口服80 mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25 mg/kg/天連續(xù)，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg/kg/天高11倍。大鼠連續(xù)2年，劑量為50和100 mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細胞腺瘤和癌(在雌性的兩個劑量組和雄性100 mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100 mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度(AUC)相當于人類每日劑量80 mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。
【藥代動力學】辛伐他汀口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分經(jīng)肝組織吸收，主要作用在肝臟發(fā)揮，隨后從膽汁中排泄。只有低于5%口服劑量辛伐他汀的活性結(jié)構(gòu)在外圍中發(fā)現(xiàn)。而其中的95%可與血漿蛋白結(jié)合。
【生產(chǎn)企業(yè)】廣州南新制藥有限公司
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